Variations in EEG and motor functions related to COMT gene in patients with fibromyalgia

Abstract

La fibromialgia (FM) es un síndrome crónico caracterizado por dolor generalizado, fatiga, sueño no reparador, quejas somáticas y alteraciones afectivas y cognitivas. Aunque existe evidencia reciente indicando que las emociones negativas pueden desempeñar un papel modulatorio relevante para el mantenimiento de los síntomas de la FM, poco se conoce de la influencia de los polimorfismos genéticos sobre la función motora, el sueño y el procesamiento afectivo en fibromialgia. El objetivo principal de esta tesis fue analizar la influencia del polimorfismo val158met del gen de la COMT, que se encuentra asociado a la actividad enzimática de la degradación de catecolaminas, sobre la marcha y el equilibrio, el sueño y la regulación emocional. Para ello, se ha adoptado un enfoque multidisciplinar en el que se ha tenido en cuenta parámetros biomecánicos de la función motora, la actividad cerebral durante el sueño y durante la modulación afectiva del reflejo de sobresalto para comparar individuos que muestran bien una baja o una alta actividad de COMT (homocigotos met y portadores del alelo val, respectivamente). La función motora fue evaluada mediante el análisis de la marcha y el equilibrio con grabaciones de videos en personas sanas y pacientes con FM (estudio 1). Además, dos subgrupos de pacientes con FM basados en el polimorfismo de la COMT participaron en un registro nocturno de polisomnografía (estudio 2) y una tarea experimental con la presentación de estímulos acústicos de sobresalto durante la visualización de imágenes afectivas (estudio 3). El estudio 1 mostró que las pacientes con FM presentan una reducción significativa en los parámetros de la marcha tales como velocidad, longitud del paso y del paso completo, o la cadencia, así como déficits en el control postural y el equilibrio. El estudio 2 reveló que las pacientes con FM y baja actividad de la enzima COMT parecen estar más impactadas físicamente, más deprimidas y con peor calidad de sueño (mayor número de despertares durante la noche, mayor tiempo en la cama y sueño más fragmentado durante la fase REM) que las pacientes con FM y alta actividad de la enzima COMT. Por último, el estudio 3 mostró que las pacientes con FM y baja actividad de la enzima COMT presentan alteraciones significativas de los componentes tempranos de la actividad cerebral desencadenada por estímulos agradables y desagradables comparadas con las pacientes con FM y alta actividad de la COMT. Estos estudios sugieren: 1) que la marcha y el equilibrio se encuentran alterados en las pacientes con FM comparadas con personas sin dolor, y 2) que el sueño y el procesamiento afectivo en las pacientes con FM puede ser modulado por el polimorfismo val158met del gen de la COMT que regula la actividad enzimática de las catecolaminas. En resumen, estos hallazgos proporcionan un apoyo adicional a la idea de que los síntomas de la fibromialgia precisarían de una evaluación y de una intervención terapéutica de carácter multidimensional con el objetivo de proporcionar las óptimas condiciones para la mejora de la calidad de vida de estos pacientes. Asimismo, estos hallazgos subrayan la relevancia de considerar marcadores genéticos y neurofuncionales para una compresión más completa del síndrome de fibromialgia.

La fibromialgia (FM) és una síndrome crònica caracteritzada per dolor generalitzat, fatiga, son no reparador, queixes somàtiques i alteracions afectives i cognitives. Encara que existeixen evidències indicant que emocions negatives poden tenir un paper modulador rellevant en el manteniment dels símptomes de la FM, poc es coneix de la influència dels polimorfismes genètics sobre la funció motora, el son i el processament afectiu en la fibromiàlgia. L’objectiu principal d’aquesta tesi doctoral va ser analitzar la influència del polimorfisme val158met del gen de la COMT, que es troba associat a l’activitat enzimàtica de la degradació de les catecolamines, sobre la marxa i l’equilibri, el son i la regulació emocional. Per això, s’ha adoptat un enfocament multidisciplinari en el qual s’han tingut en conte paràmetres biomecànics de la funció motora, l’activitat cerebral durant el son i durant la modulació afectiva del reflex de sobresalt per comparar subjectes que mostren una baixa o alta activitat de COMT (homozigots met i portadors d’al·lel val, respectivament). La funció motora fou avaluada mitjançant l’anàlisi de la marxa i l’equilibri amb gravacions de video en persones sanes i en pacients amb FM (estudi 1). A més, dos grups de pacients amb FM basats en el polimorfisme de la COMT participaren en un registre polisomnogràfic nocturn (estudi 2), i en una tasca experimental ambla presència d’estímuls acústics de sobresalt durant la visualització d’imatges afectives (estudi 3). L’estudi 1 mostrà que les pacients amb FM presenten una disminució significativa en paràmetres de la marxa com són la velocitat, la longitud de cada pas i del pas complet o cadència, així com dèficits en el control postural i de l’equilibri. L’estudi 2 desvetllà que les pacients amb FM amb baixa activitat de l’enzim COMT pareixen estar més impactades físicament, més deprimides i amb pitjor qualitat de son (major nombre de despertars durant la nit, major quantitat de temps en el llit i un son més fragmentat durant la fase REM), que les pacients amb FM amb alta activitat de l’enzim COMT. Per últim, l’estudi 3 mostrà que les pacients con FM amb baixa activitat de l’enzim COMT presenten alteracions significatives en els components primerencs de l’activitat cerebral desencadenada per estímuls agradables o desagradables, comparades amb les pacients con FM amb alta activitat del COMT. Aquests estudis suggereixen: 1) la marxa i l’equilibri es troben alterats en les pacients amb FM comparades amb les persones sense dolor, i 2) que el son i el processament afectiu de les pacients amb FM port estar modulat pel polimorfisme val158met del gen del COMT que regula l’activitat enzimàtica de les catecolamines. En resum, aquests resultats remarquen encara més la idea de que els símptomes de la fibromiàlgia precisen d’una avaluació i d’una intervenció terapèutica de caràcter multidimensional amb l’objectiu de proporcionar les òptimes condicions per la millora de la qualitat de vida d’aquetes pacients. Així mateix, aquestes troballes subratllen la rellevància de considerar els marcadors genètics i neurofuncionales per a una compressió més completa de la síndrome de fibromiàlgia.

Fibromyalgia (FM) is a chronic syndrome characterized by widespread pain, fatigue, unrefreshing sleep, somatic complaints, and affective and cognitive alterations. Although there is recent evidence indicating that negative affect may play a relevant modulatory role for the maintenance of fibromyalgia symptoms, little is known about how genetic polymorphisms may influence motor function, sleep and affective processing in fibromyalgia. The major goal of the present thesis was to analyze the influence of the val158met polymorphism of the COMT gene which is associated with the enzymatic activity level of cathecolamine degradation on gait and balance, sleep and emotional regulation. For this purpose, a multidisciplinary approach taking into account biomechanical parameters of motor function and parameters of the brain activity during sleep and during affective processing was used to compare individuals displaying either low (met homozygotes) or high COMT activity (val carriers). Motor function was assessed by analyzing gait and balance through video recordings in healthy controls and FM patients (study 1). In addition, two subsamples of FM patients based on the val158met polymorphism participated in a night polysomnography recording (study 2) and an experimental task with presentation of startle noise stimuli when viewing affective pictures (study 3). Study 1 showed that FM patients display a significant reduction in gait parameters such as speed, step length and full step, cadence and etc., as well as deficits in postural control and balance. Study 2 revealed that FM patients with low-activity of the COMT enzyme appear to be more physically impacted and depressed, and to have poorer quality of sleep (greater number of awakenings during the night, longer in bed and more fragmented sleep during REM) than FM patients with high-activity of the COMT enzyme. Finally, Study 3 showed that patients with low-activity of the COMT enzyme display significant alterations of the early components of the event-related brain potentials elicited by pleasant and unpleasant stimuli as compared with FM patients displaying high COMT activity. These studies suggest: 1) that gait and balance are altered in patients with FM compared to pain-free controls, and 2) that sleep and affective processing in FM patients may be modulated by the val158met polymorphism of the COMT gene that regulates the enzyme activity of catecholamines. In summary, these findings provide further support for the notion that FM symptoms would require multidimensional assessment and intervention to provide optimal conditions for improving quality of life in these patients. Moreover, our findings underline the relevance of considering genetic and neurofunctional markers for a complete understanding of fibromyalgia.