Tipificació molecular de tumors neuroendocrins gastroenteropancreàtics. Desenvolupament de noves teràpies i búsqueda de nous biomarcadors

Abstract

El coneixement de la biologia molecular responsable de la carcinogènesi de les neoplàsies neuroendocrines segueix essent limitada avui en dia. Aquest fet, ha limitat la identificació de biomarcadors pronòstics i predictius i el desenvolupament de teràpies dirigies en aquesta població de pacients. L’objectiu de la present tesi doctoral ha estat identificar les alteracions genòmiques i epigenòmiques de neoplàsies neuroendocrines digestives i valorar la possibilitat de crear models murins derivats de pacients com a pas previ al disseny d’estudis clínics en pacients segons les alteracions moleculars observades. El treball s’ha centrat en carcinomes neuroendocrins de primari colònic, un tipus tumoral poc freqüent, d’elevada agressivitat i orfe de tractament. Inicialment, a través del grup nacional de tumors endocrins (GETNE) s’han identificat mostres tumorals parafinades de pacients amb carcinomes neuroendocrins de primari colònic, s’ha confirmat el diagnòstic anatomopatològic i s’han realitzat estudis genòmics i epigenòmics per a la correcta tipificació molecular de les alteracions presents en aquest tipus de tumor. Paral·lelament, s’ha aconseguit crear un model murí derivat de pacient amb carcinoma neuroendocrí portador de mutació en el gen BRAF per a poder realitzar experiments in vitro amb teràpies dirigides contra aquesta mutació. En resum, els resultats han permès identificar les mutacions més prevalents en carcinomes neuroendocrins de còlon, destacant l’elevat percentatge de mutacions V600E en el gen BRAF comparat amb l’adenocarcinoma de còlon. Així mateix, el perfil de metil·lació de l’ADN dels carcinoma neuroendocrins de còlon és significativament diferent a l’observat en adenocarcinomes de còlon, que juntament amb el perfil genòmic i l’inestabilitat cromosòmica observada en el neuroendocrí confirmen les diferències tant en l’origen de les dues neoplàsies, com en la biologia molecular i la probabilitat de resposta a teràpies dirigides confirmada en els models PDX. Els resultats del present treball de tesi doctoral permetran continuar amb l’estudi de les característiques moleculars d’aquesta població de pacients, la búsqueda de nous biomarcadors i el disseny d’estudis dirigits per a una població de pacients actualment orfe de tractament efectiu.

The knowledge of the molecular biology of the neuroendocrine tumors carcinogenesis is still limited today. This fact has limited predictive and prognostic biomarker identification and the development of therapies aimed at this population of patients. The aim of this work was to identify genomic and epigenomic changes of neuroendocrine tumors of gastrointestinal tract and assess the possibility of creating mouse models derived from patients as a prelude to the design of clinical studies in patients based on the molecular alterations observed. The work has focused on primary colonic neuroendocrine carcinomas, a rare, treatment orphan and highly aggressive tumor. Initially, through the national group of endocrine tumors (GETNE) paraffin-embedded tumor samples were identified of patients with neuroendocrine carcinoma of primary colonic. After centrally pathological confirmation genomic and epigenomic studies have been conducted to characterize the molecular alterations of this tumor type. Meanwhile, it has managed to create an animal model derived from patients with neuroendocrine carcinoma carrier of the gene mutation in BRAF to carry out experiments in vitro with targeted therapies against this mutation. In summary, the results have enabled us to identify the most prevalent mutations in neuroendocrine carcinomas of the colon, highlighting the high percentage of mutations V600E in the gene BRAF compared with the adenocarcinoma of the colon. Also, the DNA methylation profile of neuroendocrine carcinoma of the colon is significantly different from that observed in adenocarcinomas of the colon, which together with the genomic profile and chromosomal instability observed in neuroendocrine carcinomas confirm the differences in the origin of the two cancers, the molecular biology of both cancer types and the likelihood of response to targeted therapies confirmed in the PDX models. The results of this doctoral thesis will continue with the study of the molecular characteristics of this patient population, the search for new biomarkers and the design of clinical trials aimed for an orphan patient population currently lacking of effective treatment.