Mecanismes de regulació de l'adhesió i la invasió cel·lulars pel complex ciclina D1-Cdk4 citoplasmàtic

Abstract

El rol més conegut de ciclina D1 és com a regulador del cicle cel·lular i la proliferació, però diversos estudis suggereixen que ciclina D1 també interacciona amb proteïnes citoplasmàtiques involucrades en la regulació de la migració i la invasió cel·lulars. En aquest treball es mostra que la paxilina, una proteïna dels focus d'adhesió implicada en la regulació de l’adhesió i la migració, és un substrat citoplasmàtic del complex ciclina D1-Cdk4. Aquest complex fosforila una fracció de paxilina que es troba associada a la membrana cel·lular i promou l'activació de la GTPasa Rac1, induint la migració i la invasió cel·lulars. A més, per avaluar la funció citoplasmàtica de ciclina D1 de manera independent de la funció nuclear, hem construït un mutant de ciclina D1 que s’uneix a la membrana cel·lular i segresta ciclina D1 en el citoplasma, fent que les cèl·lules tumorals que expressen aquest mutant tinguin major potencial invasiu i metastàtic.

El rol más conocido de ciclina D1 es como regulador del ciclo celular y la proliferación, pero varios estudios sugieren que ciclina D1 también interacciona con proteínas citoplasmáticas involucradas en la regulación de la migración y la invasión celulares. En este trabajo se muestra que la paxilina, una proteína de los focos de adhesión implicada en la regulación de la adhesión y la migración, es un sustrato citoplasmático del complejo ciclina D1-Cdk4. Este complejo fosforila una fracción de paxilina que se encuentra asociada a la membrana celular y promueve la activación de la GTPasa Rac1, induciendo la migración y la invasión celulares. Además, para evaluar la función citoplasmática de ciclina D1 de manera independiente de la función nuclear, hemos construido un mutante de ciclina D1 que se une a la membrana celular y secuestra ciclina D1 en el citoplasma, haciendo que las células tumorales que expresan este mutante tengan mayor potencial invasivo y metastásico.

The best known role of cyclin D1 is as a regulator of cell cycle and proliferation, but several studies suggest that cyclin D1 also interacts with cytoplasmic proteins involved in the regulation of cell migration and invasion. This work shows that paxillin, a protein of the focal adhesions involved in the regulation of adhesion and migration, is a cytoplasmic substrate of cyclin D1-Cdk4 complex. This complex phosphorylates a fraction of paxillin that is associated to the cell membrane and promotes the activation of Rac1 GTPase, inducing cell migration and invasion. In addition, to evaluate the cytoplasmic function of cyclin D1 independently of the nuclear function, we constructed a mutant of cyclin D1 which binds to the cell membrane and sequesters cyclin D1 in the cytoplasm, making the tumor cells that express this mutant more invasive and metastatic.