marcadors biològics predictius de resposta a la quimioteràpia primària (neoadjuvant) amb antraciclines i taxans

Abstract

Predir la resposta a la quimioteràpia és un repte fonamental en el tractament de pacients amb càncer de mama. El benefici de la quimioteràpia amb antraciclines i taxans en càncer de mama precoç és modest i els efectes secundaris a llarg termini no desdenyables. La identificació de factors predictius de resposta permetria millorar l'eficàcia de la quimioteràpia i minimitzar les toxicitats secundàries. Actualment no disposem de biomarcadors específics per predir la resposta del tumor a la quimioteràpia amb antraciclines i taxans. L’amplificació del gen Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), la topoisomerasa II alfa (TOP2A) i la duplicació del centròmer del cromosoma 17 (CEP17) s’han proposats com a biomarcadors predictius de resposta a les antraciclines mentre que una expressió disminuïda de la proteïna Tau i dels isotips I a IV de la β-tubulina s’han relacionat amb la resposta a la quimioteràpia amb taxans. Els resultats dels estudis són discordants i cap d’aquests biomarcadors tumorals pot ser considerat un marcador predictiu de resposta a les antraciclines i taxans. En el present estudi s’han analizat aquests potencials marcadors predictius de resposta al tractament en una cohort de 140 pacients amb càncer de mama estadis II i III tractades amb quimioteràpia neoadjuvant amb antraciclines i taxans, emprant la resposta completa patològica com a marcador subrogat de quimiosensibilitat. Posteriorment s'ha avaluat el seu impacte en la supervivència. Els resultats d’aquesta tesi demostren: que la duplicació del CEP17 prediu la resposta completa patològica en pacients amb càncer de mama tractades amb esquemes de quimioteràpia basades en antraciclines, i que la baixa expressió de la proteïna Tau s’associa a la resposta a la quimioteràpia neoadjuvant i al benefici amb taxans. Les pacients amb alta expressió de la proteïna Tau tenen millor pronòstic.

Predicting response to chemotherapy is a central challenge in treating patients with breast cancer. Anthracycline–taxane-based chemotherapy produces a modest improvement in survival for women with early-stage breast cancer. However, these drugs are associated with serious side-effects and careful selection is needed to ensure that they are given only to patients who may benefit from them. To date, no specific biomarkers have been identified to predict tumor response to anthracycline-taxane-based chemotherapy. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), topoisomerase II alpha (TOP2A) genes and chromosome 17 centromere enumeration probe (CEP17) duplication have all been proposed as predictive biomarkers of anthracycline treatment, whereas low expression of the microtubule-associated protein Tau and classes I to IV β-tubulin isotypes has been linked to better response to taxane chemotherapy. However, reports are conflicting, and none of these tumor markers can yet be considered a clinically reliable predictor of response to anthracycline–taxane-based chemotherapy. We studied the predictive and prognostic value of TOP2A gene alterations, HER2 gene amplification, CEP17 duplication and Tau protein expression, as well as classes I to IV β-tubulin isotypes expression in 140 patients with operable or locally advanced breast cancer receiving anthracycline-taxane-based neoadjuvant chemotherapy. The results of this thesis show that: CEP17 duplication predicts pathologic complete response to primary anthracycline-based chemotherapy, and low Tau protein expression is associated with response to neoadjuvant chemotherapy and taxane benefit. Patients with high Tau expression have a better prognosis.