Impacto de los factores de riesgo cardiovascular en las células madre de tejido adiposo

Abstract

Las enfermedades cardiovasculares se desarrollan como consecuencia de la interacción entre factores genéticos y ambientales. Los factores de riesgo cardiovascular son una serie de condiciones que favorecen la aparición de eventos cardiovasculares, e incluyen la obesidad, la diabetes, la dislipemia y la edad entre otros. En los últimos años, la investigación de los mecanismos responsables del desarrollo de enfermedad cardiovascular ha tenido como importante objeto de estudio el tejido adiposo, ya que además de jugar un papel crucial en la regulación de la homeostasis energética, ha demostrado actuar como un potente órgano endocrino, y ser una fuente de células madre mesenquimales adultas (ASC). Se trata de células multipotentes, de fácil obtención, con propiedades inmunomoduladoras y con la capacidad de diferenciarse a múltiples linajes celulares. Por estas características, las ASC se consideran un candidato ideal para su uso en terapia celular y son objeto de numerosos estudios en medicina regenerativa. Sin embargo, es poco conocido el papel que juegan las ASC en el desarrollo de la patología cardiovascular, y el impacto que los factores de riesgo tienen sobre su funcionalidad.

En esta tesis hemos analizado las propiedades fenotípicas y funcionales de las ASC de distintas localizaciones adiposas en un modelo animal con acumulación de factores de riesgo. Hemos detectado diferencias intrínsecas de las ASC residentes en los distintos depósitos de grasa, relacionadas con su potencial de diferenciación, que se ven incrementadas en una situación patológica. Estas diferencias en las ASC ayudan a explicar la menor capacidad de expansión del tejido adiposo visceral y su consecuente mayor riesgo metabólico. Por otro lado, hemos demostrado que la presencia de factores de riesgo cardiovascular tiene un impacto negativo en las propiedades angiogénicas de las ASC subcutáneas y epicárdicas. Esta disminución de la capacidad para estimular la formación de vasos limita el uso autólogo de estas células para tratar enfermedades de carácter isquémico, pero también podría ser una de las causas de los problemas vasculares asociados a importantes factores de riesgo cardiovascular. Hemos identificado la vía de señalización Notch, en todos los casos, como un mecanismo clave en la regulación del potencial de diferenciación de las ASC, mediante el cual las modificaciones patológicas producidas por la acumulación de factores de riesgo cardiovascular tienen un impacto sobre la funcionalidad de las ASC de las distintas localizaciones adiposas. Adicionalmente, hemos observado que la médula ósea de donantes con factores de riesgo cardiovascular incrementa el fenotipo pro-aterogénico en receptores sanos, lo que podría explicar el elevado riesgo cardiovascular de pacientes sometidos a este procedimiento. Finalmente, en esta tesis se han descrito por primera vez las características fenotípicas y funcionales de las ASC derivadas de tejido adiposo perivascular coronario humano. Se ha observado una comunicación activa entre las ASC y las células musculares lisas, en un proceso mediado por la expresión de Tissue factor (TF) en las ASC. Este hallazgo, junto con la observación de altos niveles de expresión de TF en las ASC de pacientes con una elevada acumulación de factores de riesgo cardiovascular, abre un nuevo enfoque en la investigación sobre los procesos angiogénicos que se desarrollan en torno a la placa aterosclerótica en las arterias coronarias. Por tanto, los resultados de esta tesis demuestran que los factores de riesgo cardiovascular regulan las propiedades funcionales de las ASC de distintas localizaciones adiposas, y que dicho efecto está mediado en parte por la alteración de la vía de señalización

Notch. El efecto de los factores de riesgo cardiovascular sobre las ASC reduce el potencial de las mismas para la reparación espontánea de tejidos dañados y para su posible uso en terapia celular autóloga.

Cardiovascular diseases are the leading cause of morbidity and mortality. Clustering of cardiovascular risk factors (CVRF), including diabetes, obesity and dyslipidemia among others, induces a chronic metabolic disturbance with implications in diverse cells and organ function. Adipose tissue is considered a dynamic endocrine organ playing a central role in homeostasis. Moreover, it is a source of adult multipotent stem cells known as adipose-derived stem cells (ASC). Due to their properties, ASC are potential candidates in regenerative medicine. However, the role of ASC in cardiovascular disease development and the impact of CVRF on their functionality is poorly understood. In this study, we analyzed the phenotype and function of ASC from an animal model clustering CVRF. Intrinsic differences related to differentiation potential were found in ASC from different fat depots, which were increased in presence of CVRF. These differences could contribute to the reduced expansion capacity of the visceral adipose tissue and its associated cardiometabolic risk. The presence of CVRF had a negative impact on the angiogenic properties of subcutaneous and epicardial ASC. A reduced ability to stimulate vessel formation limits autologous cell therapy in diabetic and obese patients, but could also be involved in the vascular problems associated to CVRF. We described Notch signaling pathway as a key regulator of the differentiation potential of ASCs from the different fat depots, and its activation was found altered by CVRF. Additionally, our results showed that the bone marrow from donors with CVRF increased the pro-atherogenic phenotype in healthy recipients, which could explain the high cardiovascular risk of patients undergoing bone marrow transplant. Finally, we characterized for the first time the ASC derived from human coronary perivascular adipose tissue. We described a novel cross-talk between ASC and vascular smooth muscle cells involving angiogenic and proliferative processes, regulated by a mechanism in part mediated by TF expression in ASC. Therefore, the results of this study demonstrate a significant impact of the presence of CVRF in the functional properties of ASC from different adipose depots, and provide evidence of a potential role of these cells in modulating angiogenic processes during cardiovascular disease development.