Formación y caracterización de nanosistemas terapéuticos con alginato

Abstract

El alginato es un polímero aniónico ampliamente utilizado en aplicaciones farmacéuticas y biomédicas, debido a sus propiedades características como son la ausencia de toxicidad, biodegradabilidad, fácil disponibilidad, biocompatibilidad, propiedades mucoadhesivas, ausencia de inmunogeneicidad y facilidad de gelificar en presencia de cationes. Los objetivos de esta Tesis Doctoral se han planteado con la finalidad de avanzar en el desarrollo de nuevas formas de dosificación de fármacos basadas en alginato. Teniendo en cuenta las propiedades del alginato y los estudios publicados sobre gelificación y formación de nanopartículas, se ha pretendido utilizar sistemas tensioactivos nanoestructurados, tales como las emulsiones altamente concentradas (HIPREs) de fase externa oleosa (W/O) y de fase externa acuosa (O/W) y las nano-emulsiones de fase externa oleosa (W/O), como plantilla para la obtención de materiales porosos y nanopartículas de alginato, que permitan la incorporación y la liberación controlada de fármacos y que también puedan ser de utilidad en ingeniería biomédica. La utilización de las emulsiones como plantilla puede conseguir un mejor control del tamaño de partícula de los materiales formados. La correcta selección de los aceites y tensioactivos y la emulsificación por métodos de baja energía permitiría la obtención de materiales biocompatibles por métodos escalables industrialmente y sostenibles.

Se ha estudiado la reticulación del alginato de sodio mediante cloruro de calcio, utilizando el método de gelificación externa y se han seleccionado las mezclas más adecuadas para ser incorporadas a los distintos sistemas tensioactivos como componente acuoso, en función de la viscosidad de la mezcla, de las características de la emulsión y de la finalidad del estudio. Las composición del componente acuoso ha sido: a) en las HIPREs utilizadas como sistemas de liberación de fármacos: 1% de alginato de sodio y 0,015% de cloruro de calcio, por la baja viscosidad de la mezcla y la facilidad de incorporación en la preparación de la emulsión; b) en las HIPREs utilizadas como plantilla para la formación de materiales

porosos y nanopartículas: 2% de alginato de sodio y 0,1% de cloruro de calcio, para conseguir una mayor cantidad de alginato reticulado y c) en las nano-emulsiones W/O utilizadas como plantilla para la formación de nanopartículas: 0,05-0,06% de alginato de sodio y alrededor del 0,1% de cloruro de calcio, para evitar la precipitación del alginato debido a la baja proporción de componente acuoso.

Se ha estudiado la incorporación del alginato de sodio y el cloruro de calcio como componente acuoso de HIPREs W/O, con un 83% de componente acuoso y una relación de parafina líquida y Cremophor WO7 de 70/30 en peso, y en HIPREs O/W, con un 83% de Miglyol 812 y una relación de componente acuoso y Cremophor RH455 de 80/20. Se ha caracterizado la estructura de las emulsiones mediante microscopía óptica y electrónica y reología, pudiéndose comprobar que las gotas de las HIPREs W/O obtenidas son de tamaño nanométrico mientras que las de las HIPREs O/W son de tamaño micrométrico. La viscosidad está claramente influenciada por la presencia de alginato y por el orden de incorporación del alginato de sodio y el cloruro de calcio en la preparación de la HIPREs, especialmente en las HIPREs W/O, cuyo valor del módulo elástico (G’) aumenta considerablemente en presencia de alginato de sodio y cuando se incorpora en primer lugar el cloruro de calcio y seguidamente el alginato de sodio, lo que indica que el proceso de reticulación está influído por el orden de incorporación de los componentes. El efecto en la viscosidad de la emulsión no es tan notable como en las HIPREs W/O debido a la baja proporción del componente acuoso que constituye la fase externa.

The alginato is an anionic polymer broadly used in pharmaceutical and biomedical applications, due to its characteristic properties as they are the toxicity absence, biodegradability, easy readiness, biocompatibility, mucoadhesive properties, immunogenicity absence and easiness of gelling in cationic presence. The objectives of this Doctoral Thesis have thought about with the purpose of advancing in the development in new ways of drug dosage based on alginato. Keeping in mind the properties of the alginato and the studies published on gelificación and nanoparticles formation, it has been sought to use nanostructured surfactant systems, such as the highly concentrated emulsions (HIPREs) of oleaginous external phase (W/O) and of water external phase (O/W) and the nano-emulsions of oleaginous external phase (W/O), as insole for the obtaining of porous materials and alginate nanoparticles that allow the incorporation and the controlled liberation of drug and they also can being of utility in biomedical engineering. The use of the emulsions like insole can get a better control of the size of particle of the formed materials. The correct selection of the oils and surfactants and the emulsification for methods of low energy would allow the obtaining of biocompatible material industrially for scalable methods and sustainable.

The formation of gelling matrix of sodium alginate has been studied by means of calcium chloride using the method of external gelificación and the most appropriate mixtures have been selected to be incorporate to the different surfactants systems like water component in function of the viscosity of the mixture, characteristics of the emulsion and by the purpose of the study.