Clinical, radiological and pathological prognostic factors for local relapse, distant metastases and long-term survival in patients with locally advanced rectal cancer treated with neoadjuvant long-course oral fluoropyrimidine- and oxaliplatin-based chemoradiotherapy and total mesorectal excision: Can we move towards a more personalised approach?

Abstract

Fundamentos: La radioterapia (RT) neoadyuvante previa a la cirugía, ya sea la radioterapia de duración corta (RTDC) como la radioterapia de duración larga combinada con quimioterapia (QT) basada en 5-FU (QRTLD), es usada de forma rutinaria en el manejo del cáncer de recto localmente avanzado, con beneficios consistentes en el riesgo de recidiva local. Desafortunadamente, no se han podido demostrar mejorías en la supervivencia, especialmente en los casos tratados con cirugía radical en forma de una escisión mesorectal total (EMT). El riesgo de sobretratar a algunos pacientes y los posibles efectos secundarios a largo plazo han provocado a su vez dudas sobre el manejo con RT neoadyuvante, especialmente con QRTLD, en todos los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado independientemente de su riesgo basal de recidiva local.

Material y métodos: Revisión retrospectiva de una base prospectiva de pacientes con cáncer de recto cT3-T4 y/o cN+, tratados entre 1999 y 2014 con QRTLD basada en fluoropirimidinas orales y (en un 65%) oxaliplatino, seguido de EMT y QT adyuvante basada en 5-FU. Evaluamos factores pronóstico clínicos, radiológicos y patológicos para un mayor riesgo de recidiva local y de metástasis a distancia y una menor supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG).

Resultados: 203 pacientes fueron analizados. El riesgo de progresión precoz fue bajo y la mayor parte de pacientes procedieron a cirugía; hubo una EMT satisfactoria en el 89.7%. La tasa de infraestadiaje fue del 70.4% y el porcentaje de respuestas completas patológicas fue del 14.9%. No hubo ningún beneficio con la adición de oxaliplatino a la QRTLD. La tasa de recidivas locales fue del 8.3%. Los factores de riesgo para la recidiva local y para las metástasis a distancia fueron, con un valor variable para las dos situaciones, una EMT no exitosa, la calidad insuficiente del mesorecto, una resección R2, afectación del margen circunferencial radial (MCR) y del margen distal, no infraestadiaje, tumores pobremente diferenciados, regresión tumoral moderada o mínima, invasión perineural, afectación patológica linfática y una gran carga tumoral linfática. Los factores pronóstico clásicos como el estadio ypT ó ypN tuvieron mayor importancia que la regresión tumoral patológica. En el análisis multivariante, la afectación del MCR y la invasión perineural mantuvieron la significación. La cumplimentación de la QT adyuvante fue pobre, especialmente en los pacientes ancianos; menos de la mitad recibieron la dosis completa prevista.

La SLP y SG a 5 y 10 años fue del 71.4% y 54.9% y del 75.4% y 62.4%, respectivamente. Los pacientes ancianos tuvieron una peor SLP y SG; ello estaba ligado a un aumento de las toxicidades graves no previsibles y una menor cumplimentación de la QRTLD y de la QT adyuvante. Los tumores mucinosos mostraron una respuesta muy pobre a la QRTLD. Factores significativos en el análisis multivariante para SLP y SG fueron una mayor edad, afectación del MRC, una EMT no exitosa y una gran carga tumoral linfática.

Conclusiones: El pronóstico de los pacientes con un cancer de recto está determinado por dos factores competitivos: el riesgo de recidiva local y el de las metástasis a distancia. La identificación de los pacientes con un riesgo muy bajo de recidiva local, en donde el beneficio de la RT sea escaso depende de una exquisita estadificación con RMN y de un equipo quirúrgico especializado en la EMT. Un MRC libre y una EMT exitosa son los factores más importantes; los tumores rectales bajos y la carga linfática son también importantes. La QRTLD debería ser usada en los pacientes con una fascia mesorectal afecta clínica. El papel de la QT adyuvante es controvertido, aunque la cumplimentación es pobre. La QT neoadyuvante es una opción atractiva, especialmente en los pacientes con un mayor riesgo de metástasis a distancia. Por el contrario, otras opciones menos agresivas y mejor toleradas, como la RTCD, deberían ser usadas en pacientes ancianos o frágiles.

Background: Neoadjuvant radiotherapy previous to radical surgery, both as short-course radiotherapy (SCRT) and as long-course radiotherapy combined with 5-FU-based chemotherapy (LCRCT), is routinely used in the management of locally advanced rectal cancer, with consistent benefits in the reduction of the local relapse risk. Unfortunately, survival benefits have been elusive to demonstrate with this approach, especially in the setting of radical surgery in the form of total mesorectal excision (TME). Concerns about over-treating early-stage patients and of the possible long-term side effects have also cast more doubts in a blanket approach of treating all patients with neoadjuvant radiotherapy, especially with LCRT.

Material and methods: Retrospective review of a prospective base of patients with cT3-T4 and/or N+ rectal cancer treated at our Institution between 1999 and 2014 with LCRCT and oral fluoropyrimidines and (in 65% of patients) oxaliplatin, followed by TME and adjuvant 5-FU-based chemotherapy. We report clinical, radiological and pathological prognostic factors for local relapse, distant metastases and long-term survival endpoints (disease-free survival (DFS) and overall survival (OS))

Results: 203 patients were analysed. The risk of early progression was small and most proceeded to surgery; a TME was done in 89.7%. The downstaging rate was 70.4% and the pathological complete response rate was 14.9%. No benefit was seen with the addition of oxaliplatin to LCRCT.

Local relapse rate was 8.3%. Risk factors for local relapse and distant metastases were, to a varying degree for each situation, an unsuccessful TME, the unsatisfactory quality of the mesorectum, an R2 resection, involvement of the circumferential (CRM) and distal margins, no downstaging, poorly differentiated tumours, moderate or minimal regression, perineural invasion, pathological lymph node invasion and heavy lymph node burden. Classical pathological data such as ypT and ypN stage were better prognostic factors than tumour regression grading. In the multivariate analysis, CRM and perineural invasion retained their prognostic value.

Compliance to adjuvant chemotherapy was poor, especially in elderly patients; less than half of patients received the full intended dose.

5- and 10-year DFS and OS were 71.4% and 54.9% and 75.4% and 62.4%, respectively. Elderly patients had an overall worse survival compared to younger patients; this was linked to higher unexpected toxicity and a lower compliance with LCRCT and adjuvant chemotherapy. Mucinous tumours showed a very poor response to LCRCT. Significant factors in the multivariate analysis for OS and DFS were older age, CRM involvement, an unsuccessful TME and a heavy lymph node burden.

Conclusions: The prognosis of patients with locally advanced rectal cancer is determined by two competing factors: the risk of local relapse and the risk of distant metastases. The identification of patients with an extremely low risk of local relapse where radiotherapy would presumably offer little benefit is based on the premise of an exquisite imaging staging with MRI, supplemented with EUS, and a surgical team specialized in the TME procedure. A free CRM and a successful TME procedure are the most important factors; lower rectal tumours and a heavy lymph node burden are also important. In patients with invasion of the mesorectal fascia in the MRI, LCRCT should be used in order to lower the risk of a positive CRM. The role of adjuvant chemotherapy remains surprisingly undefined, although the compliance rates are poor in all published trials. Neoadjuvant chemotherapy is a possible option, especially in patients with a higher risk of distant metastases. On the other hand, other, better tolerated, options such as SCRT should be used in elderly or frail patients.