Expresión inflamatoria en la neumonía adquirida en la comunidad que no responde al tratamiento

Abstract

RESUMEN La Neumonía adquirida en la comunidad (NAC), es una enfermedad infecciosa que presenta una elevada incidencia que se ve incrementada por la presencia de comorbilidades y la edad avanzada. Es la infección que con mayor frecuencia condiciona el ingreso hospitalario, de tal modo que el 40 % de los pacientes con NAC requieren hospitalización, y aproximadamente el 10% de éstos precisarán atención en una unidad de cuidados intensivos (UCI). A pesar de los avances en la terapia antimicrobiana con disponibilidad de nuevos y potentes antibióticos y vacunas efectivas, la NAC continúa siendo una de las principales causas de muerte por infección a nivel mundial. La mortalidad de la NAC se sitúa alrededor del 1% en el paciente ambulatorio y entre el 5 y 15 % en pacientes hospitalizados inmunocompetentes. La mayoría de los pacientes hospitalizados por NAC responden favorablemente al tratamiento antibiótico inicial, sin embargo entre un 10-25% de ellos presentan un fracaso al tratamiento antibiótico empírico. La mortalidad en estos casos de no respuesta al tratamiento está aumentada y puede alcanzar cifras de hasta el 40-49%. De forma general la falta de respuesta depende de factores relacionados con la gravedad inicial, con el microorganismo causal y con las características del huésped. La presencia de microorganismos en el parénquima pulmonar desencadena una respuesta inmune coordinada que comenzaría con la migración de polimorfonucleares neutrófilos desde el torrente sanguíneo al foco infeccioso y liberación de una serie de mediadores inflamatorios. De este modo, en la NAC se produciría una respuesta inflamatoria del huésped con liberación de citocinas pro y antiinflamatorias. Aunque esta producción de citocinas es necesaria para la defensa del huésped, una respuesta excesiva puede ser perjudicial. De hecho, un exceso de citocinas proinflamatorias ha demostrado ser un fuerte predictor de fracaso del tratamiento y mortalidad en casos de NAC y sepsis. El primer estudio de esta Tesis evalúa el estado de activación del neutrófilo y su apoptosis así como el patrón de respuesta inflamatoria a nivel local (lavado broncoalveolar-LBA-) y a nivel sistémico (sangre periférica), en pacientes hospitalizados con NAC que no responde al tratamiento. Como hallazgos más importantes observamos un patrón inflamatorio de citocinas con niveles más elevados de IL-6 y de IL-8 en LBA, junto con niveles más elevados de IL-6 y de IL-10 en sangre. La apoptosis basal de neutrófilos en sangre fue significativamente más elevada en la NAC que no responde que en la NAC con buena respuesta y que en el grupo control sin infección. El segundo estudio de esta Tesis analiza el perfil inflamatorio sistémico y pulmonar en pacientes hospitalizados por NAC y NAC que no responde al tratamiento que habían recibido tratamiento combinado con macrólido o tratamiento sin macrólido. Se evaluó también el impacto del tratamiento con macrólido sobre los parámetros de resolución clínica de la NAC. Como hallazgos más importantes encontramos que los niveles de IL-6 y de TNF-α en LBA y de IL-8 e IL-10 en sangre fueron significativamente más bajos en NAC que no responde que recibieron el esquema antibiótico que contenía macrólido, que en aquellos tratados con el esquema antibiótico sin macrólido. Observamos menos días necesarios para alcanzar la estabilidad clínica y menor tiempo de hospitalización en aquellos pacientes que recibieron tratamiento antibiótico con macrólido. En este contexto, es posible que un tratamiento adyuvante precoz en la NAC con un agente inmunomodulador que modifique favorablemente la respuesta inmune pudiera mejorar el pronóstico de los pacientes con neumonía.

Community-acquired pneuminia (CAP) is an infectious diseases that has a high incidence is increased with the presence of comorbidities and the elderly. It is the infection that most often affects hospital admission, so that 40 % of patients with CAP require hospitalization, and about 10 % of them will need care in an intensive care unit (ICU). Despite advances in antimicrobial therapy availability of new and powerful antibiotics and effective vaccines, the CAP remains a major cause of death from infection worldwide. CAP mortality is around 1% in the outpatient and between 5 and 15 % in immunocompetent hospitalized patients. Generally the lack of response depends on factors related to the initial severity, with the causative organism and host characteristics. The presence of microorganisms in the lung parenchyma triggers a coordinated immune response that would begin with the migration of polymorphonuclear neutrophils from the bloodstream to the infectious focus and release of a number of inflammatory mediators, Thus, in CAP an inflammatory response of the host to the causative organisms with release of pro and anti-inflammatory would occur. Although this cytokine production is necessary for host defense, an excessive response can be deletereous. The first study of this thesis evaluates the status of neutrophil activation and apoptosis as well as the pattern of inflammatory response locally (bronchoalveolar lavage-BAL) and systemic (peripheral blood), in hospitalized patients with non-responding CAP (NCAP). As most important findings observed an inflammatory cytokine pattern with higher levels of IL-6 and IL-8 in BAL, with higher levels of IL-6 and IL-10 in blood. The basal blood neutrophil apoptosis was significantly higher in NCAP than in NAC group and in the non-infection control group. The second study of this thesis analyzes the systemic and pulmonary inflammatory profile in patients hospitalized for NCAP having received combined treatment with macrolide or non-macrolide treatment. Besides the impact of treatment with macrolide on the parameters of clinical resolution of the CAP it was evaluated. As most important findings found were:1) Levels of IL-6 and TNF-α in LBA and IL-8 and IL-10 in blood were significantly lower in NCAP who received macrolide containing regimens than in those treated with non-macrolide régimen; 2) there were improved clinical outcomes (earlier clinical stability and shorter length of stay) in patients who recived macrolide containing regimens. In this context, it is possible that early adjuvant treatment in CAP with an immunomodulatory agent that favorably modify the immune response could improve the prognosis of patients with pneumonia.