Estudio del impacto de la polarización electrónica en interacciones biomoleculares

Abstract

Esta tesis doctoral tiene como objetivo profundizar en el impacto que tiene la polarización electrónica en interacciones en sistemas biológicos. La inclusión explícita de estos efectos en campos de fuerzas es uno de los grandes retos de las técnicas de modelización molecular típicamente usadas para el estudio de biomoléculas, donde tales efectos solo se incluyen de forma implícita. La investigación desarrollada se centra en dos casos de interacciones moleculares, tanto a nivel de estado fundamental (interacciones catión-π-catión) como de estados electrónicos excitados (acoplamientos excitónicos), donde se espera que el impacto de la polarización electrónica sea particularmente importante. La tesis demuestra, en este sentido, que los efectos de polarización no aditivos son muy significativos en interacciones catión-π-catión a tres cuerpos, además de demostrar que estas interacciones poco estudiadas son comunes en proteínas y pueden contribuir en la estabilización de su estructura terciaria. Los resultados obtenidos muestran pues que los campos de fuerzas aditivos habitualmente usados en simulaciones no pueden describir correctamente estos contactos, y presenta un conjunto de energías de interacción de referencia que pueden ser usadas en futuros desarrollos de campos de fuerzas polarizables. Respecto a interacciones a nivel de estados excitados, la tesis revela que el entorno heterogéneo polarizable modula de forma significativa procesos de transferencia de energía electrónica que involucran al ligando en complejos proteína-ligando, y que tal impacto depende del modo de unión correspondiente. Esto indica que la interpretación de datos de fluorescencia que relacionan la eficiencia de la transferencia únicamente con la distancia intercromofórica, como se asume la teoría de Förster típicamente usada en este contexto, supone una aproximación importante. En este sentido, la tesis demuestra el potencial de simulaciones basadas en estructura a fin de interpretar los cambios de fluorescencia asociados a eventos de unión de ligandos a proteínas y ayudar de esta forma a caracterizar nuevos sitios de unión.

This thesis aims at advancing our comprehension about the impact of electronic polarization in interactions in biological systems. The explicit inclusion of these effects in force fields is one of the big challenges of molecular modeling techniques typically used for the study of biomolecules, where such effects are included only in an implicit way. The research performed is centered in two cases of molecular interactions, both at the level of ground state (cation-π-cation interactions) and excited states (excitonic couplings), where the impact of electronic polarization is expected to be particularly important. The thesis demonstrates, in this context, that polarization non-additive effects are very significant in three-body cation-π-cation interactions, and demonstrates as well that these kind of interactions are common in proteins and can contribute to the stabilization of protein tertiary structures. The results obtained thus show that additive force fields usually adopted in simulations cannot describe correctly such interactions, and provide a set of reference interaction energies that can be used in future developments of polarizable force fields. Regarding interactions at the level of excited states, the thesis points to a significant modulation of electronic energy transfer processes that involve ligands in ligand-protein complexes due to the heterogeneous polarizable environment, such impact depending on the corresponding binding mode. This indicates that the interpretation of fluorescence data that relates changes in transfer efficiency only with interchromophoric distance, as it is assumed in Förster theory, represents an important approximation. In this sense, the thesis demonstrates the potential of structure-based simulations to interpret fluorescence changes associated to ligand binding events and help in the characterization of novel binding sites.