The genetic basis of sunlight sensitivity and melanoma-risk pigmentation phenotypes: The role of sex-specific genetic effects, 3' untranslated regions and melanoma susceptibility genes

Abstract

La pigmentación basal es un rasgo de carácter poligénico con alta heredabilidad, influenciada por factores ambientales, genéticos y endocrinos. La incidencia del cáncer de piel revela una clara relación entre ciertos rasgos de pigmentación y los daños causados por la exposición solar. Además, estudios recientes muestran una diferencia tanto en las características de pigmentación así como en la prevalencia e incidencia de melanoma entre sexos. El objetivo principal de esta tesis doctoral es ampliar el conocimiento actual sobre las bases moleculares de la pigmentación humana y la predisposición a melanoma cutáneo. Los análisis genéticos revelan la existencia de efectos genéticos que influyen en la pigmentación humana y el riesgo a melanoma según el sexo. Asimismo, polimorfismos localizados en la región 3’UTR de genes relacionados con la pigmentación estarían implicados en la aparición de lesiones cutáneas benignas relacionadas con el sol. Los estudios in vitro revelan que el riesgo a melanoma observado en individuos portadores de mutaciones en CDKN2A no es consecuencia de un comportamiento anormal del melanocito, siendo necesarias alteraciones genéticas y epigenéticas adicionales para transformar dichos melanocitos.

Human pigmentation traits are some of the most visible and differentiable human characteristics. Basal cutaneous pigmentation is a polygenic quantitative trait with high heritability, being influenced by genetic, environmental and sex-endocrine factors. Skin cancer incidence reveals a clear relationship between genetically controlled pigmentation traits and sunlight damage. Besides, sexual disparity in skin pigmentation and melanoma incidence and outcome has been recently shown. The general objective of this thesis is to expand the current knowledge on the molecular bases of human pigmentation and predisposition to cutaneous melanoma. Genetic analyses reveal a strong evidence for sex-differentiated genetic effects in human pigmentation as well as in melanoma risk. Additionally, there is a potential implication of polymorphisms in the 3'UTR regions of pigmentation-associated genes in the appearance of different sun-related benign pigmented skin lesions. In vitro studies show that the increased melanoma risk seen in CDKN2A mutation carriers is not the result of intrinsic abnormalities in melanocytes, being additional somatic genetic or epigenetic changes needed to transform melanocytes.