Involvement of the cerebellum in cocaine-induced memory

Abstract

Because of its role in drug-seeking, consumption and addictive behavior, there is a growing interest in identifying the neural circuits and molecular mechanisms underlying the formation, maintenance and retrieval of drug-induced memories. However, very few studies have focused on brain areas beyond the corticostriatal-limbic circuitry. Despite the growing evidence confirming the involvement of the cerebellum in drug-induced alterations, this structure has been traditionally disregarded in the addiction field (Miquel et al, 2009; Miquel et al, 2016). The general aim of the present research is to address wether the cerebellum is part of the neuronal systems that sustains the plasticity mechanisms underlying drug-induced conditioned memories. We have focused our research in an attempt to clarify if the cerebellum is involved in the acquisition and storage of drug memories. The present doctoral thesis contains three different chapters. In the first chapter, Involving the cerebellum in cocaine induced memory: pattern of cFos expression in mice trained to acquire conditioned preference for cocaine, we explored the pattern of neuronal activation as revealed by cFos immunoreactivity of mice trained to develop conditioned preference for an olfactory stimulus paired with cocaine. In the second one, entitled Cerebellar hallmarks of conditioned preference for cocaine, we used the same behavioral task of the first study in order to further extend the description of cFos expression patterns in cerebellar circuitry, including now the major inputs and one of the output nuclei of the cerebellum. In the last chapter, Cerebellar perineuronal nets in cocaine-induced Pavlovian memory: site does matter, we accomplished a broad analysis of perineuronal nets (PNNs) expression of cerebellar vermis. First, we analysed an outbred mouse strain trained to acquire preference for olfactory stimuli associated with cocaine. Second, α6Cre- Cacna1a mice (Galliano et al, 2013) were used to test if a reduction in the glutamate release of parallel fibres to Purkinje dendrites would alter the acquisition of cocainepreference conditioning and the expression of PNNs in the cerebellum.

Debido a su papel en la búsqueda de drogas, el consumo y la conducta adictiva, hay un creciente interés en la identificación de los circuitos neuronales y mecanismos moleculares subyacentes en la formación, el mantenimiento y la recuperación de las memorias inducidas por drogas. Sin embargo, muy pocos estudios se han centrado en áreas cerebrales más allá de los circuitos corticoestriatal-límbicos. A pesar de la creciente evidencia que confirma la participación del cerebelo en las alteraciones inducidas por drogas, esta estructura ha sido tradicionalmente descartada en el campo de la adicción (Miquel et al, 2009; Miquel et al, 2016). El objetivo general de la presente investigación es abordar si el cerebelo forma parte de los sistemas neuronales que sostienen los mecanismos de plasticidad subyacentes a las memorias condicionadas inducidas por drogas. Hemos centrado nuestra investigación en un intento de aclarar si el cerebelo está involucrado en la adquisición y almacenamiento de memorias asociadas a drogas. La presente tesis doctoral contiene tres capítulos diferentes. En el primer capítulo: Involving the cerebellum in cocaine-induced memory: pattern of cFos expression in mice trained to acquire conditioned preference for cocaine, exploramos el patrón de activación neuronal revelado por inmunorreactividad de cFos en ratones entrenados para desarrollar preferencia condicionada por un estimulo olfatorio asociado a la cocaína. En el artículo, titulado Cerebellar hallmarks of conditioned preference for cocaine, se utilizó la misma tarea comportamental del primer estudio con el fin de ampliar la descripción del patrón deexpresión de cFos en la circuitrería cerebelar, incluyendo ahora los principales aferentes y uno de los núcleos de salida del cerebelo. En el último capítulo, Cerebellar perineuronal nets in cocaine-induced Pavlovian memory: site does matter, se realizó un amplio análisis de la expresión de PNNs en el vermis cerebeloso. En primer lugar, se realizó el análisis en ratones entrenados para adquirir preferencia por un estímulo olfatorio asociado con la cocaína. En segundo lugar, se utilizaron ratones modificados genéticamente de la cepa α6Cre-Cacna1a (Galliano et al, 2013) para probar si una reducción en la liberación de glutamato de las células granulares a las dendritas de Purkinje alteraría la adquisición de preferencia por estímulos asociados con la cocaína y la expresión de PNNs en el cerebelo.