Identification of novel mechanisms in human breast cancer lung metastasis and chemoresistance

Abstract

Breast Cancer (BC) is one of the major causes of cancer deaths in women. BC is a heterogeneous disease, and within the heterogeneity of the tumor, Tumor-Initiating Cells (TICs) have been reported as important drivers in tumor initiation and progression. On the basis of these observations, we hypothesized that TICs contribute to BC metastasis, as well to chemoresistance. Through genetic, transcriptomic, molecular and therapeutic analyses of tumor xenografts, BC cell lines, and/or human tumors, in this thesis we first demonstrate that RARRES3, a lung metastatic suppressor gene, prevents adhesion to the lung parenchyma and the initiation of metastatic lesions by enforcing the retention of differentiation features and that this retention is driven by its PLA1/2 catalytic activity. These results indicate that RARRES3 genetic activity blocks both tissue-specific metastasis to the lung and metastatic initiation properties. Next, we dissected functional interplay between stem cell (SC)-like master regulator genes (EVI1 and SOX9) and resistance to mTOR inhibitors, which leads to an aggressive metastatic cancer phenotype.

Collectively, the data shown in this thesis depict novel evidence regarding the role of tumor initiation properties in: I) BC progression and metastasis; II) how cancer progression is functionally linked to resistance to mTOR; and III) how resistance to therapy driven by tumor initiation properties may eventually produce an aggressive cancer phenotype.

El cáncer de mama (BC, de sus siglas en inglés) es una de las mayores causas de muerte por cáncer en mujeres. El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, y en la heterogeneidad del tumor, las células iniciadoras tumorales (TICs, del inglés) han sido asociadas como importantes responsables en la iniciación y progresión tumoral. Basándonos en estas observaciones, nuestra hipótesis es si estas células contribuyen en la metástasis y quimioresistancia en el cáncer de mama. A través de análisis genéticos, transcriptómicos, moleculares y terapéuticos en xenoinjertos tumorales, líneas celulares y tumores humanos, en esta tesis hemos revelado en primer lugar que RARRES3, es un gen de supresión metastática en pulmón, que previene la adhesión al parénquima pulmonar y la iniciación de lesiones metastáticas, imponiendo las características de diferenciación, y cuya retención es causada por la actividad catalítica PLA1/2. Estos resultados indican que la actividad genética de RARRES3 bloquea específicamente la metástasis a pulmón y las propiedades de iniciación metastática. Además, hemos descrito una relación entre las los genes con características de autorenovación (EVI1 y SOX9) y resistencia a inhibidores de mTOR, que termina con una fenotipo más agresivo y metastático.

Conjuntamente, los datos mostrados en esta tesis demuestras evidencias novedosas relacionadas con las propiedades de iniciación tumoral en distintos contextos: I) progresión y metástasis en el cáncer de mama; II) como la progresión tumoral está funcionalmente relacionada con la resistencia a inhibición de mTOR; y III) como la resistencia a terapia que está desencadenada por estas propiedades de iniciación tumoral pueden al final producir un fenotipo más agresivo y metastático