Nuevas aproximaciones terapéuticas para la regeneración muscular basadas en el ejercicio físico, plasma rico en plaquetas (PRP) y glicosaminoglicanos en modelo de rata

Abstract

Las lesiones del músculo esquelético son las lesiones más comunes en el ámbito deportivo (su frecuencia puede variar del 10-55%), siendo una preocupación importante en la medicina deportiva. Más del 90% de todas las lesiones deportivas son debidas traumas mecánicos, tales como contusiones musculares o lesiones por distensión, que a menudo conllevan la incapacidad del atleta para entrenar o competir durante varias semanas. Estas lesiones se caracterizan por sufrir rotura de sus fibras musculares, lámina basal y capilares cercanos; y se encuentran frecuentemente localizadas cerca de las uniones miotendinosas.

El músculo esquelético tiene capacidad regenerativa en respuesta a una lesión, desencadenando un proceso de reparación altamente sincronizado que implica la activación de diversas respuestas celulares. Sin embargo, en lesiones severas, la fase de remodelación puede incluir un proceso de cicatrización (fibrosis) que perjudica la recuperación funcional del músculo y representa un importante riesgo de recurrencia. A pesar de que en los últimos años se han ampliado nuestros conocimientos sobre el proceso de regeneración del músculo esquelético, sus complejas vías de regulación todavía siguen siendo poco conocidas. Por todo ello, se plantea como necesario el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas para mejorar la regeneración muscular y evitar los problemas asociados a lesiones músculo-tendinosas; lo que podría generar un fuerte impacto social y económico en el campo de las patologías musculo-esqueléticas y lesiones musculares en el ámbito deportivo. En el presente proyecto se estableció con éxito un nuevo modelo de lesión quirúrgica muscular inducida en ratas, fácil de generar, altamente reproducible y capaz de imitar las lesiones más frecuentes del músculo esquelético observadas en la clínica deportiva humana. Así mismo, se demostró el efecto terapéutico de la administración de una dosis única de PRP mediante inyección intramuscular y, especialmente de la rehabilitación activa temprana (basada en el ejercicio), en la recuperación muscular, tanto a nivel histológico como en la recuperación de la fuerza del músculo esquelético lesionado mediante el uso del nuevo modelo experimental en ratas. No se observó un efecto sinérgico en la combinación de ambos tratamientos, lo que sugiere que el PRP no añade ningún efecto beneficioso al tratamiento basado en el ejercicio en el músculo esquelético lesionado. Estos resultados corroboran la falta de sinergia del PRP con respecto a la rehabilitación por actividad física demostrada en los últimos ECA realizados en clínica humana, donde los atletas fueron sometidos a protocolos de rehabilitación basados en el principio de movilización activa temprana tras la administración de una dosis única de PRP intramuscular. Por otro lado, se evaluaron también los efectos del tratamiento combinado de Condroitín Sulfato y Glucosamina, los cuales demostraron tener un efecto beneficioso en la regeneración del músculo esquelético lesionado en el modelo de lesión muscular en rata, tanto a nivel histológico como en la recuperación de la fuerza muscular, corroborando el papel clave de los componentes de la ECM durante el desarrollo muscular y la regeneración. A pesar de que se requieren más investigaciones, estos enfoques terapéuticos podrían abrir nuevas vías en el tratamiento de las lesiones del músculo esquelético humano y especialmente en el campo de la medicina deportiva.

Skeletal muscle injuries are the most common sports-related injuries in sports medicine. In this work, we have generated a new surgically-induced skeletal muscle injury in rats, by using a biopsy needle, which could be easily reproduced and highly mimics skeletal muscle lesions detected in human athletes. . By means of histology, immunofluorescence and MRI imaging, we corroborated that our model reproduced the necrosis, inflammation and regeneration processes observed in dystrophic mdx-mice, a model of spontaneous muscle injury, and realistically mimicked the muscle lesions observed in professional athletes. MRI imaging analysis demonstrated that our muscle injury model reproduces the grade I-II type lesions detected in professional soccer players, including edema around the central tendon and the typically high signal feather shape along muscle fibers. A significant reduction of 30 % in maximum tetanus force was also registered after 2 weeks of muscle injury. This new model represents an excellent approach to the study of the mechanisms of muscle injury and repair, and could open new avenues for developing innovative therapeutic approaches to skeletal muscle regeneration in sports medicine.

We also evaluated the effects of an ultrasound-guided intramuscular PRP injection, administered 24 hours after injury, and/or post traumatic daily exercise training for 2 weeks on skeletal muscle healing in a recently established rat model of skeletal muscle injury. Intramuscular PRP injection and, especially, treadmill exercise improve histological outcome and force recovery of the injured skeletal muscle in a rat injury model that imitates sports-related muscle injuries in athletes. However, there was not a synergistic effect when both treatments were combined, suggesting that PRP does not add any beneficial effect to exercise-based therapy in the treatment of injured skeletal muscle. This could explain why PRP therapies have failed in randomized clinical trials where the athletes have adhered to post-injection rehabilitation protocols based on the principle of early, active mobilization.

Moreover, we evaluated the beneficial effects of the combination of chondroitin sulfate (CS) and glucosamine (GLU) hydrochloride administration (both compounds used for the symptomatic osteoarthritis (OA) treatment) on muscle healing. The combined CS+GLU treatment improved muscle healing and force recovery of the injured skeletal muscle in rats, thus suggesting an important role of these products as potential new therapies for the treatment of muscle injuries in sports medicine.