Investigación de las mutaciones de los genes de IDH1 y 2 en los gliomas de bajo grado

Abstract

El maneig dels gliomes de baix grau es basa en les característiques clíniques i radiològiques, incloent la classificació pronostica de Pignatti, que classifica als pacients com de baix o d'alt risc de recaiguda . Per determinar si les dades moleculars poden definir d’ una forma mes sensible el pronòstic dels pacient, hem examinat diverses alteracions moleculars en una cohort de 58 pacients. Hem registrat les dades clíniques i radiològiques que permeten obtenir la classificació pronòstica segons els criteris de Pignatti, i hem dut a terme l’estudi de les mutacions de IDH, les mutacions de TP53, la codeleció 1p / 19q, i la metilació del promotor de MGMT. Hem correlacionat les nostres troballes amb la supervivència lliure de progressió (SLP ) i la supervivència global (SG). L'edat mitjana dels pacients va ser de 45 anys; 69% de pacients es van classificar com de baix risc de recaiguda. Es van detectar mutacions de IDH en el 62% de casos, mutacions de TP53 en el 17%, codeletion 1p / 19q en el 46%, i metilació de MGMT en 40% dels pacients. Les anàlisis de supervivència es van realitzar en els 49 pacients que no presentaven captació de contrast a la resonància magnètica basal. En l'anàlisi univariant, les mutacions de IDH, la codeleció de 1p / 19q, i la combinació de les mutacions IDH amb la codeleció 1p / 19q es van associar amb una millor SLP (P = 0,006, P = 0,037 i P = 0,003, respectivament) i SG (P <0,001, P = 0,02 i P <0,001, respectivament). L'anàlisi multivariant va identificar la absència de mutacions de IDH com factor de risc en relació a la progressió ( [HR] = 3,1; P = 0,007) i a la mort (HR = 6,4; P <0.001). Podem concloure d’acord amb els nostres resultats, que l'estat mutacional de IDH es un marcador pronòstic independent a les variables clíniques, radiològiques i altres moleculars i per tant es planteja com a eina decisiva a l'hora de definir el tractament post-quirúrgic dels pacients amb gliomes de baix grau.

El manejo de los gliomas de bajo grado se basa en las características clínicas y radiológicas, incluyendo la clasificación pronóstica de Pignatti, que clasifica a los pacientes como de bajo o de alto riesgo de recaída. Para determinar si los datos moleculares pueden definir de una forma más sensible el pronóstico del paciente, hemos examinado varias alteraciones moleculares en una cohorte de 58 pacientes. Hemos registrado los datos clínicos y radiológicos que permiten obtener la clasificación pronóstica según los criterios de Pignatti, y hemos llevado a cabo el estudio de las mutaciones de IDH, las mutaciones de TP53, la codeleción 1p / 19q, y la metilación del promotor de MGMT. Hemos correlacionado nuestros hallazgos con la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). La edad media de los pacientes fue de 45 años; 69% de pacientes se clasificaron como de bajo riesgo de recaída. Se detectaron mutaciones de IDH en el 62% de casos, mutaciones de TP53 en el 17%, codeleción 1p / 19q en el 46%, y metilación de MGMT en 40% de los pacientes. Los análisis de supervivencia se realizaron en los 49 pacientes que no presentaban captación de contraste en la resonancia magnética basal. En el análisis univariante, las mutaciones de IDH, la codeleción de 1p / 19q, y la combinación de las mutaciones IDH con la codeleción 1p / 19q se asociaron con una mejor SLP (P = 0,006, P = 0,037 y P = 0,003, respectivamente) y SG (P <0,001, P = 0,02 y P <0,001, respectivamente). El análisis multivariante identificó la ausencia de mutaciones de IDH como factor de riesgo en relación a la progresión ([HR] = 3,1; P = 0,007) y la muerte (HR = 6,4; P <0.001). Podemos concluir de acuerdo con nuestros resultados, que el estado mutacional de IDH es un marcador pronóstico independiente de las variables clínicas, radiológicas y otras moleculares y por tanto se plantea como una herramienta decisiva a la hora de definir el tratamiento post- quirúrgico de los pacientes con gliomas de bajo grado.

Management of low-grade gliomas (LGG) is based on clinical and radiologic features, including the Pignatti prognostic scoring system, which classifies patients as low- or high-risk. To determine whether molecular data can offer advantages over these features, we have examined the prognostic impact of several molecular alterations in LGG. In a cohort of 58 patients with LGG, we have retrospectively analyzed clinical and molecular characteristics, including the Pignatti criteria, IDH mutations, TP53 mutations, the 1p/19q deletion, and MGMT methylation, and correlated our findings with progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Mean age of patients was 45 years; 69% were classified as low-risk by the Pignatti system. IDH mutations were detected in 62%, p53 mutations in 17%, the 1p/19q codeletion in 46%, and MGMT methylation in 40% of patients. Survival analyses were performed in the 49 patients without contrast enhancement. In the univariate analysis, IDH mutations, the 1p/19q codeletion, and the combination of IDH mutations with the 1p/19q codeletion were associated with both longer PFS (P = 0.006, P = 0.037, and P = 0.003, respectively) and longer OS (P < 0.001, P = 0.02, and P < 0.001, respectively). The multivariate analysis identified absence of IDH mutations as a factor for greater risk of progression (hazard ratio [HR] = 3.1; P = 0.007) and death (HR = 6.4; P < 0.001). We conclude that IDH mutations may be more effective than the Pignatti score in discriminating low- and high-risk patients with LGG.