Caracterització funcional de limfòcits T en individus VIH+ amb pobra recuperació immunològica. Estudi dels mecanismes implicats en la resposta immunodiscordant al tractament antiretroviral

Abstract

La pobra recuperació immunològica que té lloc en una proporció d’individus VIH+ després d’iniciar TARGA s’ha associat a un perfil de maduració cel·lular alterat, un estat elevat d’inflamació, senescència accelerada i hiperactivació immunològica, però es desconeix l’impacte que totes aquestes alteracions tenen en la recuperació de la funcionalitat del compartiment de limfòcits T. En l’estudi dels mecanismes que poden associar-se a la resposta immunodiscordant s’ha descrit que la infecció per CMV contribueix a l’increment de l’activació immunológica, però es desconeix el paper que té la resposta CMV-especifica en les alteracions immunològiques d’individus immunodiscordants. A més, donat que l’apoptosi en cèl·lules T CD4 està altament associada amb una pobra recuperació immunològica, el procés d’autofàgia, associat a resposta inflamatòria i a mort cel·lular, podria estar també involucrat en la resposta immunodiscordant. Per això, els objectius d’aquesta tesi van ser determinar (i) el nivell funcional del compartiment T CD4 i CD8, (ii) la resposta immunitària, cel·lular i humoral contra CMV i (iii) la capacitat de les cèl·lules T CD4 d’activar autofàgia en un grup d’individus VIH+ virològicament suprimits per TARGA i amb resposta immunològica favorable o no favorable. Els nostres resultats mostren que els individus immunodiscordants mantenen la funcionalitat cel·lular policlonal i virus-específica en comparació amb individus immunoconcordants o amb població VIH-negativa. Els individus immunodiscordants presenten una major resposta cel·lular i humoral CMV-específica que estaria impulsada per reactivacions asimptomàtiques repetides al llarg del temps. S’ha observat també una autofàgia disminuïda en cèl·lules T CD4 d’individus immunodiscordants que podria estar contribuint a l’estat d’activació i inflamació elevat d’aquests individus. Així, els nostres resultats mostren en conjunt que el individus immunodiscordants, malgrat presentar alteracions immunològiques, tenen una diversitat funcional conservada. L’estat d’hiperactivació observat en individus immunodiscordants, a més, podria estar associat a un major nombre de reactivacions de CMV i una menor autofàgia al compartiment T CD4, que a la vegada conduiria a una elevada resposta immunitària CMV-especifica, contribuint al perfil de maduració alterat i el major risc de progressió clínica observada en aquest grup.

La pobre recuperación inmunológica que se da en una proporción de individuos VIH+ después de iniciar TARGA se ha asociado a un perfil de maduración celular alterado, un estado elevado de inflamación, senescencia acelerada y hiperactivación immunològica; pero se desconoce el impacto que todas estas alteraciones tienen en la recuperación de la funcionalidad del compartimento de linfocitos T. En el estudio de los mecanismos que se asocian a la respuesta inmunodiscordante se ha descrito que la infección por CMV contribuye al incremento de la activación inmunológica, pero se desconoce el papel que tiene la respuesta CMV-especifica en las alteraciones inmunológicas de estos individuos. Además, dado que la apoptosis en células T CD4 está altamente asociada con una pobre recuperación inmune, el proceso de autofagia, asociado a inflamación y muerte celular, podría estar también involucrado en la respuesta inmunodiscordante. Por ello, los objetivos de esta tesis fueron determinar (i) el nivel funcional del compartimento T CD4 y CD8, (ii) la respuesta inmune celular y humoral contra CMV y (iii) la capacidad de las células T CD4 de activar autofagia en un grupo de individuos VIH+ en TARGA y virológicamente suprimidos con respuesta inmunológica favorable o no favorable. Nuestros resultados muestran que los individuos inmunodiscordantes mantienen la funcionalidad celular policlonal y virus-específica en comparación con individuos inmunoconcordantes o población VIH-negativa. Los individuos inmunodiscordantes presentan una mayor respuesta celular y humoral CMV-específica que estaría impulsada por reactivaciones asintomáticas repetidas a lo largo del tiempo. Se ha observado también una autofagia disminuida en células T CD4 de individuos inmunodiscordantes que podría estar contribuyendo al estado de activación y inflamación elevado de estos individuos. Nuestros resultados muestran en conjunto que los individuos inmunodiscordantes presentan una diversidad funcional conservada y que el estado de hiperactivación observado en estos individuos, podría estar asociado a un mayor número de reactivaciones de CMV y una menor autofagia en el compartimento T CD4, que a su vez conduciría a una elevada respuesta inmunitaria CMV-especifica, contribuyendo al perfil de maduración alterado y el mayor riesgo de progresión clínica observada en este grupo.

Poor immune recovery after HAART observed in a proportion of HIV+ individuals has been associated with an altered cell maturation profile, elevated inflammation, accelerated senescence and immune hyperactivation. However, the impact that all of these alterations have on the T-cell functionality is unknown. Beside other mechanisms associated with the immunodiscordant response, it has been described that CMV infection contributes to an increased immune activation, although the role of the CMV-specific response among other immunological alterations related to immunodiscordant individuals is unknown. In addition, since apoptosis in CD4 T cells is highly associated with poor immune recovery, the autophagy process, which is involved in inflammation and cell death, may also contribute to the immunodiscordant response. Therefore, the objectives of this thesis were to determine (i) the functional level of the CD4 and CD8 T-cell compartments, (ii) the cellular and humoral immune response against CMV and (iii) the ability of CD4 T cells to activate autophagy in a group of virologically suppressed treated HIV+ individuals with favorable or unfavorable immune response. Our results show that immunodiscordant individuals maintain polyclonal and virus-specific cellular functionality as compared to immunoconcordant individuals or HIV-negative populations. Immunodiscordant individuals have a greater cellular and humoral CMV-specific response that would be driven by repeated asymptomatic reactivations over time. Decreased autophagy has also been observed in CD4 T cells from immunodiscordant individuals, and this fact may be contributing to the high activation and inflammation status of these individuals. Our results show that immunodiscordant individuals exhibit a conserved functional diversity and that the hyperactivation state observed in these individuals could be associated with a greater number of CMV reactivations and impaired autophagy in CD4 T cells, leading to a high CMV-specific immune response and driving the altered maturation profile and the increased risk of clinical progression observed in this group.