A study of multi-parametric MRI as a prognostic and response biomarker in patients with castration resistant prostate carcinoma and bone metastases

Abstract

Múltiples drogas han sido aprobadas para el tratamiento de cáncer de próstata avanzado en las últimas décadas, incluyendo innovadoras terapias hormonales (abiraterona y enzalutamida), quimioterapias basadas en taxanos (docetaxel y cabazitaxel) y radiofármacos (Rad 223). Además, se han desarrollado muchos otros tratamientos como inhibidores de PARP e inmunoterapias. Aunque, a pesar del fascinante progreso conseguido en el manejo del cáncer de próstata, su forma metastásica sigue siendo una condición fatídica, causando elevada morbilidad y mortalidad en todo el mundo. El desarrollo de todos estos tratamientos ha aportado nuevas oportunidades para los pacientes con cáncer de próstata avanzado pero, también significa un reto para los médicos a la hora de optimizar la selección de tratamientos y llevar a cabo una secuencia de tratamientos eficiente. Es necesario, por tanto, desarrollar biomarcadores predictivos y pronósticos que ayuden en la toma de decisiones terapéuticas. La valoración de respuesta en pacientes con cáncer de próstata avanzado representa un reto. El esqueleto es el órgano en el que ocurren con mayor frecuencia las metástasis en pacientes con cáncer de próstata, representando en muchas ocasiones la única localización de enfermedad metastásica. Las técnicas de imagen estándares utilizadas en la actualidad, tomografía computarizada y gammagrafía ósea, no muestran la verdadera extensión de las metástasis óseas y presentan de forma subóptima cambios biológicos como respuesta a tratamientos. El cambio de terapia se basa muchas veces en cambios de PSA, el cual no es ni un biomarcador pronóstico ni de respuesta en tratamientos no hormonales. Por ello, hay una necesidad médica imperiosa de desarrollar biomarcadores de respuesta precisos. 5 La RNM incluyendo secuencias funcionales permite el estudio de características anatómicas así como moleculares y metabólicas. Los estudios de difusión son una secuencia funcional de RNM que evalúa el movimiento de las moléculas de agua en los tejidos e informa de la microestructura y celularidad tisular. En mi programa de doctorado he analizado el papel de la RNM multiparamétrica, incluyendo imagen de difusión, como biomarcador pronóstico y de respuesta en pacientes con cáncer de próstata resistente a castración y metástasis óseas. El estudio presentado en el manuscrito “El volumen de metástasis óseas evaluado mediante estudio de difusión de cuerpo entero se asocia con supervivencia en el cáncer de próstata resistente a castración” muestra que la carga de metástasis óseas cuantificada por imagen de difusión de cuerpo entero es un biomarcador pronóstico en pacientes con cáncer de próstata. El estudio presentado en el manuscrito “Imagen de difusión como biomarcador de respuesta evaluando metástasis óseas en cáncer de próstata” representa el primer estudio de difusión de cuerpo entero dentro de un ensayo clínico prospectivo en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Cambios en parámetros cuantificables derivados de las imágenes de difusión de las metástasis óseas son un indicador de respuesta al inhibidor de PARP olaparib. También he estudiado la correlación de las características de RNM multiparamétrica con parámetros histológicos de biopsias óseas. Esto es crucial para la validación de la imagen de difusión como biomarcador de metástasis óseas en cáncer de próstata. Los positivos resultados de estos estudios contribuyen a la eventual puesta en práctica de la imagen de difusión en el tratamiento del cáncer de próstata.

Multiple new drugs have been approved for advanced prostate cancer treatment over the last decade including novel endocrine therapies (abiraterone acetate and enzalutamide), taxane-­‐based chemotherapies (docetaxel and cabazitaxel) and radiopharmaceuticals (Rad 223). Moreover, many other treatments such as PARP-­‐ inhibitors and immunotherapy are currently been developed. However, despite the exciting progress achieved in the management of prostate cancer, metastatic prostate cancer remains a fatal condition, causing marked morbidity and mortality worldwide. The development of all these treatments has brought a wide range of opportunities for patients with advanced prostate cancer, but also challenges physicians to optimize treatment selection and pursue a rational and efficient sequence of drugs for each patient. Therefore, there is a need for predictive and prognostic biomarkers that help in treatment decision-­‐making. Assessment of response to anticancer therapy in patients with advanced prostate cancer represents a challenge. The skeleton is the most frequent organ of distal metastases in prostate cancer patients, representing very often the only site of metastatic disease. The currently used standard imaging techniques, computed tomography and bone scan, do not depict the true extent of bone metastases and are suboptimal in capturing biological changes occurring in response to treatment. Treatment switch decisions are too often being made based on PSA changes, which are neither a survival surrogate biomarker nor a good response biomarker for non-­‐ hormonal agents. Therefore, the development of accurate response biomarkers for bone metastases remains an unmet medical need. K MRI including functional sequences allows the study of anatomical and as well molecular and metabolic features. Diffusion-­‐weighted imaging is a functional MRI technique that studies the movement of water molecules within a tissue and informs of tissue microstructure and cellularity. In my PhD studies I evaluated multiparametric MRI including diffusion-­‐weighted imaging as a prognostic and response biomarker in patients with castration resistant prostate cancer and bone metastases. The study presented in the manuscript “Volume of bone metastasis assessed with whole-­‐ body diffusion-­‐weighted imaging is associated with overall survival in metastatic castration-­‐resistant prostate cancer” showed that the burden of bone metastases assessed with whole body DWI is a prognostic biomarker in patients with advanced prostate cancer. The study presented in the manuscript “Diffusion-­‐weighted imaging as a treatment response biomarker evaluating bone metastases in prostate cancer” represents the first study of whole-­‐body diffusion-­‐weighted imaging in the setting of a prospective clinical trial in patients with metastatic prostate cancer. Changes in quantitative variables derived from diffusion-­‐weighted imaging of bone metastases are indicators of response to the PARP inhibitor olaparib. I also studied the correlation of multiparametric MRI features with histological findings in bone biopsies. This is crucial towards the validation of DWI as a biomarker for bone metastases in prostate cancer. The positive results of these studies contribute towards the eventual implementation of DWI in prostate cancer care.