Carboranylphosphinic acids: a new class of purely Inorganic ligands to generate polynuclear compounds and multifunctional nanohybrid materials for biomedical applications

Abstract

La investigación presentada en esta tesis incluye la síntesis y caracterización de ácidos carboranilfosfínicos y carboranilfosfónicos para utilizarlos como bloques versátiles puramente inorgánicos. En el Capítulo 2 se ha demostrado que, de manera similar a los fosfinatos orgánicos, se pueden preparar carboranilfosfinatos puramente inorgánicos en rendimientos de muy buenos a excelentes, mientras que la preparación de carboranilfosfonatos no sigue la misma tendencia. Los carboranilfosfonatos no se pueden preparar tan fácilmente, al menos con los métodos descritos en la presente tesis doctoral (Capítulo 3). Los ácidos carboranilfosfínicos se han preparado tanto con el orto- como con el meta-carborano. El hidrógeno en la unidad H-P del carboranilfosfinato ha sido fácilmente intercambiado por D en el disolvente de RMN deuterado, aunque se han observado diferencias en las velocidades de dicho intercambio dependiendo del sustituyente adyacente al Cc de carborano y de la sal utilizada. La influencia del carborano se ha observado en el pK del fosfinato, que es más negativo para el m-carboranilo y más positivo para el o-carboranilo, comparados con el fenilo. Teniendo suficiente información sobre los diferentes ácidos fosfínicos del orto- y meta-carborano, para su uso posterior ponemos nuestra atención en los derivados del meta-carborano, debido a su estabilidad mejorada comparada con los derivados orto-isómeros. En el capítulo 4 hemos estudiado la química de coordinación de ligandos de m-carboranilfosfinato con el primer y el segundo período de metales de transición en medios de alcohol e iniciamos estudios en el medio acuoso, con el objetivo de generar polímeros de coordinación puramente inorgánicos (CPs). Las estructuras de rayos X muestran CPs 1D de fosfinato de MnII y CdII y la formación de sales de CoII y NiII. También, se ha sintetizado un nuevo polímero 1D con ZnII y un compuesto de CuII dinuclear unidos por puentes carboranilfosfinato. La estructura polimérica 1D del polímero de coordinación MnII se mantiene en presencia del ligando quelante 2,2'-bpy, generando un nuevo compuesto polimérico 1D de MnII. Por otro lado la reactividad de CPs de MnII con agua condujo a la rotura de los polímeros en fragmentos de baja nuclearidad. Contrariamente, la estructura polimérica CP de CdII permanece en presencia de H2O. Se realizaron medidas magnéticas de compuestos polinucleares de manganeso mostrando en todos los casos interacciones antiferromagnéticas débiles entre los átomos de manganeso. Además, en el Capítulo 4 se describen algunos estudios de la reactividad de 1-R-7-OPH(OH)-1,7-closo-C2B10H10 y Na[1-OPH(O)-1,7-closo-C2B10H11] (R = CH3, H) con MnII y CoII en medio acuoso, lo que revela que el sustituyente -CH3 o -H, en uno de los Cc del ligando de carboranilfosfinato y el sustrato metálico (MnCO3 o MnCl2) define la estructura final del complejo. Por lo tanto, se encontró que el sustituyente -CH3 en el Cc era favorable a la formación de complejos polinucleares, mientras que el sustituyente -H en el Cc es favorable para los complejos o sales mononucleares. La última parte de la tesis (Capítulo 5) se refiere a la capacidad del nuevo ligando de carboranilfosfinato para unirse a la superficie de nanopartículas magnéticas (MNPs) a través de la coordinación a los átomos de hierro como un ligando puente fosfinato bidentado (1-MNPs), y permite comprender cómo el ambiente influye en la fuerza de este vínculo. De particular relevancia en lo que se refiere a la estabilidad de 1-MNPs antes y después de la esterilización en condiciones de autoclave. Los estudios biológicos confirmaron la captación de 1-MNPs por las células cultivadas (hCMEC / D3 y A172) y la presencia del m-carboranilfosfinato en muestras de células secas. La cuantificación de la captación de 1-MNPs por células mostró que las células A172 de glioblastoma presentaban contenidos de hierro celular más grandes que las células endoteliales cerebrales (hCMEC / D3). En cuanto a la seguridad de los fármacos, hemos demostrado que la administración sistematica de los nanohíbridos de 1-MNPs no muestra signos de toxicidad en ratones, apoyando su posible traducción al entorno biomédico.

The research presented in this thesis includes the synthesis and characterization of carboranylphosphinic and carboranylphosphonic acids to use them as versatile purely inorganic building blocks. In the Chapter 2 has been shown that, in a similar manner to organic phosphinates, purely inorganic carboranyl-phosphinates can be prepared in very good to excellent yields, while the preparation of carboranylphosphonates does not follow the same tendency. Carboranylphosphonates cannot be so easily made, at least with described in this PhD thesis methods (Chapter 3). Carboranylphosphinic acids have been prepared both with the ortho-, and meta-carborane. The hydrogen in the H–P unit of the carboranylphosphinate has been easily exchanged by D from the deuterated NMR solvent, although rate differences have been noticed depending on the adjacent carborane carbon substituent and the salt utilized. The carborane influence has been noticed in the pK of the phosphinate, which is more negative for the m-carboranyl and more positive for the o-carboranyl when are compared with the organic phenyl. Having enough information on the different phosphinic acids of ortho- and meta-carborane, for further use we put our attention on the meta-carborane derivatives due to its enhanced stability compare to ortho-isomer derivatives. In the Chapter 4 we have studied the coordination chemistry of m-carboranylphosphinate ligands with the first and the second raw transition metals in alcohol media and initiated studies in aqueous media, aiming to generate purely inorganic coordination polymers (CPs). The X-Ray structures show 1D phosphinate CPs of MnII and CdII and the formation of salts of CoII and NiII. Also, a new 1D polymer with ZnII and a carboranylphosphinate bridged dinuclear CuII compound have been synthesized. The polymeric structure of MnII coordination polymer was maintained in the presence of 2,2’-bpy chelating ligand generating a new 1D polymeric manganese derivative, while the reactivity of MnII CPs with water led to the breakage of the polymers into fragments of low nuclearity. Contrary, the polymeric structure of CdII CP remains in the presence of H2O. Magnetic measurements of manganese polynuclear compounds were carried out showing in all cases, weak antiferromagnetic interactions between the manganese atoms. Further, in the Chapter 4 we describe some studies of the reactivity of 1-R-7-OPH(OH)-1,7-closo-C2B10H10 and Na[1-OPH(O)-1,7-closo-C2B10H11] (R= CH3, H) ligands with MnII and CoII in aqueous media revealing that the substituent, -CH3 or -H, on the other C of the cluster of the carboranylphosphinate ligand and the starting metal salt (MnCO3 or MnCl2) can play a role in the final molecular structure of the complex. Thus, the –CH3 substituent at the Cc was found to be favorable to produce polynuclear complexes, while the –H substituent at the Cc lead only mononuclear complexes or salts. The last part of the thesis (Chapter 5) deals on the capacity of the novel carboranylphosphinate ligand to bind onto the surface of magnetic nanoparticles (MNPs) via coordination to the iron atoms as a phosphinate bidentated bridging ligand (1-MNPs), and provides an understanding of how the environment influences on the strength of this bond. Of particular relevance is what refers to the stability of 1-MNPs before and after sterilization under autoclave conditions. Biological studies confirmed the uptake of 1-MNPs by the cultured cells (hCMEC/D3 and A172) and the presence of the m-carboranylphosphinate in dried-cells samples. Quantification of 1-MNPs uptake by cells displayed that glioblastoma A172 cells presented larger cellular iron contents than brain endothelial (hCMEC/D3) cells. In terms of drug safety, we have shown that the systemic administration of the 1-MNPs nanohybrids does not show major signs of toxicity in mice, supporting its potential translation into the biomedical setting.