Efecte de l'oli d'oliva sobre la carcinogènesi i la producció local d'eicosanoides en un model de càncer colorectal per azoximetà

Abstract

Estudis amb animals d'experimentació han suggerit que l'efecte promotor de la carcinogènesi pel greix dietètic no depen tan sols de la quantitat, sinó del contingut específic d'àcids grassos (AG). En aquest sentit, l'efecte dels AG de la sèrie n9, presents principalment en l'oli d'oliva, han sigut escassament estudiats.<br/>Objectius: i) Avaluar l'efecte d'una dieta amb un 5% d'oli d'oliva (n9), en comparació a dues dietes isolipídiques a base d'oli de peix (n3) i oli de càrtam (n6), a les fases de iniciació i promoció tumoral en un model de carcinogènesi induïda per azoximetà. ii) Estudiar el canvis en la composició del contingut d'AG de la mucosa colònica. iii) Quantificar la producció d'eicosanoides a la fase inicial de la carcinogènesi colònica.<br/>Mètodes: 108 rates Sprague-Dawley foren dividides en tres grups segons la font de greix emprada: n9, n3 i n6. El contingut de total greix fou normolipídic per a rates (5%). La meitat d'animals de cada grup foren induïts amb AOM (7.4 mg/kg/setmana, s.c.) durant 11 setmanes, a la resta d'animals se'ls injectà un volum equivalent de salí. A la setmana 12, desprès de la primera dosi d'AOM o salí, es practicà un diàlisi intracolònica per valorar la producció local d'eicosanoides (PGE2, PGE3, LTB4 i LTB5; HPLC i EIA); desprès de la colectomia, s'avaluà l'aparició de lesions preneoplàsiques (criptes aberrants i focus de criptes aberrants). A la setmana 19, desprès del sacrifici, s'estudià el nombre, incidència (% de rates amb tumors), multiplicitat (número de tumors/rata), localització i grau de diferenciació histològica dels tumors. A més, tant a la setmana 12 com a la 19, es determinà el patró d'AG a la mucosa colònica (C16:0 a C24:0; CGL), així com la relació àcid araquidònic (AA): àcid eicosapentaenoic (EPA).<br/>Resultats: Les rates tractades amb AOM del grup dietètic n6 mostraren un major nombre tant de criptes aberrants (p=0.004) com de focus de criptes aberrants (p=0.006) respecte als animals alimentats amb les dietes n3 i n9. La incidència tumoral fou 58%, 45.5% i 83% (p=0.15) i la multiplicitat 0.8±0.2, 0.7±0.3 i 2.5±0.8 (p=0.03) per les dietes n9, n3 i n6, respectivament. No apareguè cap adenocarcinoma pobrament diferenciat en el grup n9, mentre que en el grup n3 i n6 les taxes foren un 25% i 60% (p=0.01, n9 vs n6), respectivament. Els tumors foren de localització, preferentment, distal en els grups n3 i n6 (p=0.006, n9 vs n6). D'altra banda, la relació AA:EPA no fou diferent entre les rates tractades amb AOM o salí, així, a la setmana 12, i de forma similar a la setmana 19, aquest quocient fou 69.4±7.4, 0.97±0.0 i 135±3.3 (p=0.001) per les rates amb AOM dels grups n9, n3 i n6, respectivament. El tractament amb carcinogen produí, en el grup n6, un significatiu augment en la producció de PGE2 (p=0.004) i LTB4 (p=0.004) respecte a les tractades amb salí; aquest efecte no s'observà, o fou de menor magnitud, en les rates dels grups n3 i n9. A més, en les rates amb AOM del grup n6 s'observà un augment de PGE2 (p=0.002), LTB4 (p=0.01) i LTB5 (p=0.01) respecte a n3 i n9. En el grup n3, les rates tractades amb AOm mostraren una reducció dels nivells de PGE2 (p=0.025) i PGE3 (p=0.008) respecte a lesd tractades amb salí.<br/>Conclusions: L'oli d'oliva exerceix un efecte inhibidor del desenvolupament de lesions preneoplàsiques i tumors similar a l'observat per l'oli de peix, però amb un efecte addicional sobre el grau de diferenciació. Aquests efectes poden ésser deguts, en part, a la modulació del metabolisme de l'AA i la síntesi de PGE2.

Animal model studies have shown that the colon tumor promoting effect of dietary fat depend not only on the amount but on its fatty acid composition. With respect to this, the effect of n9 fatty acids, present in olive oil, on colon carcinogenesis has been scarcely investigated.<br/>Aims: i) To assess the effect of a 5% fat olive oil based diet (n9), in comparison with isolipidic fish (n3) and safflower oil (n6) baset diets, on the early and late phases of azoxymethane (AOM) induced colon carcinogenesis. ii) To examine the changes in mucosal fatty acid composition. iii) To determine the eicosanoid production on the precancer phase.<br/>Methods: 108 rats were divided into three groups to receive isocaloric diets (5% of the energy as fat) rich in n9, n3 and n6 fat, and were administered AOM subcutaneously once a week for 11 weeks at a dose rate of 7.4 mg/kg body weight. Vehicle treated groups received an equal volume of normal saline. Groups of animals were colectomised at weeks 12 and 19 after the first dose of AOM or saline. Mucosal fatty acids and the ratio araquidonic acid (AA): eicosapentaenoic acid (EPA) were assessed at 12 and 19 weeks (from C16:0 to C24:0; CGL). Aberrant crypt foci and local eicosanoid production were assessed at week 12 (PGE2, PGE3, LTB4 and LTB5; HPLC and EIA). Tumor formation, incidence (number of rats with colonic tumors), multiplicity (number of colonic tumors per rat), localisation and histological degree of differentation were studied at week 19.<br/>Results: Rats on the n6 diet showed more colonic aberrant crypts (p=0.004) and aberrant crypts foci (p=0.006) than those consuming either the n9 or n3 diet. The tumoral incidence was 58%, 45.5% and 83% (p=0.15) and the tumoral multiplicity was 0.8±0.2, 0.7±0.3 and 2.5±0.8 in n9, n3 and n6 diets, respectively. Animals fed with n3 and n6 diets had a predominance of colon tumors in the distal half of the colon as compared with those on the n9 diet (p= 0.006 n9 vs n6). Moreover, rats on the n9 diet showed a lower percentage of poorly differentiated adenocarcinomas than those fed n3 and n6 diets (0%, 25% and 60%; p=0.01 n9 vs n6). On the other hand, both at week 12 and 19, there were no differences in mucosal AA:EPA ratio between AOM and saline treated rats, but there were significant differences in AA:EPA ratio among diets (p<0.0005; n6 vs n3 and n9; n9 vs n3). Carcinogen treatment induced an appreciable increase in PGE2 (p=0.004) and LTB4 (p=0.004) formation in rats fed the n6 diet, but not in those fed the n3 and n9 diets. Additionally, AOM treated rats fed n6 fat released significantly higher amounts of PGE2 (p=0.002), LTB4 (p=0.01) and LTB5 (p=0.01) into the colonic lumen than both the other AOM treated groups and vehicle treated rats. In contrast, rats on the n3 diet treated with carcinogen showed a slight but significant decrease in the release of PGE2 (p=0.025) and PGE3 (p=0.008) as compared with saline treated rats.<br/>Conclusions: Dietary olive oil prevented the development of aberrant crypt foci and colon carcinomas in rats, suggesting that olive oil may have chemopreventive activity against colon carcinogenesis. These effects may be partly due to modulation of AA metabolism and local PGE2 synthesis.