Mutacions que modifiquen l'expressió gènica associades a Retinosi Pigmentària Autosòmica Dominant. Aproximació terapèutica mitjançant la interferència del mRNA

dc.contributor
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina
dc.contributor.author
Hernán Sendra, Imma
dc.date.accessioned
2011-04-12T14:32:06Z
dc.date.available
2009-02-12
dc.date.issued
2008-07-24
dc.date.submitted
2009-02-12
dc.identifier.uri
http://www.tdx.cat/TDX-0212109-101156
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/4519
dc.description.abstract
La Retinosi Pigmentària (RP) és una malaltia hereditària que provoca degeneració retiniana. Pot presentar diferents tipus d'herència: autosòmica dominant, autosòmica recessiva, lligada al cromosoma X i algunes formes digèniques i mitocondrials. La retinosi pigmentària autosòmica dominant (RPAD) està causada majoritàriament per mutacions en gens amb expressió específica a la retina però en els darrers anys, s'ha vist que mutacions en alguns gens amb expressió ubiqua provoquen patologia únicament a la retina. <br/>Aquesta Tesi es centra en l'estudi de mutacions genètiques que afecten la regulació de l'expressió gènica. Així, s'estudien mutacions en el factor de transcripció NRL, en el factor de splicing de pre-mRNA PRPF8 i mutacions en cis de splicing en el gen de la Rodopsina.<br/>Pel que fa a les mutacions en senyals de splicing del gen RHO, s'han investigat els efectes d'aquestes mutacions sobre el processament del pre-mRNA de RHO. Els resultats suggereixen que les mutacions de splicing g.3811A>G i g.5167G>T associades a RPAD utilitzen un splicing alternatiu mentre que la mutació g.4335G>T associada a RPAR provoca l'eliminació d'un exó. Estudis de localització i expressió cel·lular d'aquests mutants suggereixen un efecte dominant negatiu com a mecanisme patogènic.<br/>Estudis funcionals de la mutació M96T trobada en el gen NRL suggereixen un caràcter dominant de la mutació. La cosegregació familiar suggereix la presència d'un segon factor genètic implicat en l'aparició de la malaltia. <br/>Com a aproximació terapèutica a la RPAD, s'han fet diferents estudis utilitzant ribozims i la tècnica del RNA d'interferència (RNAi). Els resultats obtinguts demostren la possibilitat d'utilitzar aquesta tecnologia per a eliminar els productes mutats causants de la malaltia. No obstant, mostren també la dificultat de dissenyar una molècula de siRNA específica per cada producte mutat. Per evitar aquesta limitació, s'ha aplicat la tècnica de supressió i substitució gènica sobre mutants de NRL.
cat
dc.description.abstract
Retinitis pigmentosa (RP) is an inherited and degenerative disease of the retina. This disease presents different types of inheritance: autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked and some digenic and mitochondrial forms. In most cases, autosomal dominant retinitis pigmentosa (ADRP) is caused by mutations in genes specifically expressed in the retina. However, in the last years it seems that mutations in certain genes with ubiquitous expression only cause pathology in the retina.<br/>This Thesis is focused in the study of mutations that affect the regulation of gene expression. Mutations in the transcription factor NRL, the pre-mRNA splicing factor PRPF8 and cis acting splicing mutations in RHO gene have been studied.<br/>Effects that splicing mutations in RHO produce on the pre-mRNA splicing have been investigated. Results obtained suggest that while mutations g.3811A>G and g.5167G>T associated to ADRP use an alternative splicing site, the mutation g.4335G>T associated to ARRP produces the skipping of one exon. Expression and localization experiments carried out suggest a dominant negative effect as the pathogenic mechanism of RP.<br/>Functional studies of mutation M96T found in NRL gene correlate with a dominant inheritance of RP. However, the co-segregation in the family suggests the presence of a second factor implicated in the expression of RP phenotype.<br/>As a therapeutic approach, different studies using ribozymes and RNA interference have been performed. The results obtained show the possibility to use these techniques to eliminate the mutant products causing ADRP. However, the design of a specific siRNA is not always possible. To circumvent this limitation, the technique of suppression and replacement has been assayed with NRL mutants.
eng
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
cat
dc.publisher
Universitat Autònoma de Barcelona
dc.rights.license
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Interferència del mRNA
dc.subject
Mutacions de splicing
dc.subject
Retinosi pigmentària
dc.subject.other
Ciències de la Salut
dc.title
Mutacions que modifiquen l'expressió gènica associades a Retinosi Pigmentària Autosòmica Dominant. Aproximació terapèutica mitjançant la interferència del mRNA
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
575
cat
dc.contributor.authoremail
immah@hotmail.com
dc.contributor.director
Carballo Villarino, José Miguel
dc.contributor.tutor
Martínez, M. Carmen (María Carmen)
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.identifier.dl
B-7773-2008


Documents

ihs1de1.pdf

4.333Mb PDF

This item appears in the following Collection(s)