Estudios farmacogenéticos y factores pronósticos en el cáncer de pulmón no microcítico

Abstract

El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representa aproximadamente el 90% de los casos de cáncer de pulmón y alrededor de dos tercios de los pacientes se diagnostican en una etapa avanzada de la enfermedad. Su pronóstico global es pobre con una supervivencia a los 5 años entorno al 15%. La cirugía radical es el tratamiento principal en la enfermedad localizada si bien, dependiendo de factores pronósticos clínicos, puede estar indicado un tratamiento adyuvante con quimioterapia y/o radioterapia (QT/RT). En la enfermedad localmente avanzada (estadios IIIA/B), la quimioterapia (QT) combinada con radioterapia (RT) (concomitante o secuencial) es el tratamiento estándar en la mayoría de los pacientes. En el escenario de la enfermedad metastásica, la QT es el tratamiento de elección en más del 80% de los casos. La supervivencia puede variar entre los pacientes a pesar de unas características clínicas y patológicas similares de la enfermedad. Por otra parte, los tratamientos con QT y RT tienen una ventana terapéutica muy estrecha que hace difícil establecer el equilibrio entre dosis y aparición de efectos adversos pudiendo esto condicionar su eficacia. Es por ello que existe la necesidad de identificar biomarcadores genéticos que permitan optimizar los tratamientos para incrementar la supervivencia de los pacientes con CPNM. Las variantes en los genes de reparación del ADN pueden desempeñar un papel en la eficacia de la QT basada en platino en el CPNM. En el primer trabajo, hemos analizado 17 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en 8 genes (ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XRCC1 y XRCC2) involucrados en los mecanismos de reparación del ADN y su asociación con la eficacia, supervivencia y la toxicidad en pacientes con CPNM. Este estudio prospectivo incluyó pacientes con estadios IIIA/B y IV tratados con QT basada en platino asociado a un fármaco de 3ra generación. Los pacientes con un estadio III recibieron adicionalmente RT concomitante o secuencial. Encontramos que en el estadio III la respuesta se asoció significativamente con SNPs en los genes ERCC1 y ERCC3, mientras que la toxicidad derivada de la RT se correlacionó con SNPs en el gen ERCC2. En los pacientes con un estadio IV, la respuesta se asoció con una variante genética en el gen ERCC4 y la supervivencia con un SNP en el gen XRCC1. La vía del VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ha sido motivo de estudio como factor pronóstico en cáncer, incluido el CPNM. En el segundo trabajo hemos evaluado la relación entre 25 variantes en 16 genes de la vía del VEGF y la supervivencia libre de recaída (SLR) y supervivencia global (SG) en 131 pacientes con CPNM estadios I-III tratados con cirugía radical. Hemos encontrado que las variantes KRAS rs1137282 y PIK3C2A rs4356203 se asociaron significativamente con la SLR, tanto en el análisis univariado como multivariable, sin evidenciarse una asociación entre los SNPs analizados y la SG. Los resultados presentados en estos dos trabajos, además de aportar conocimiento en el área de los biomarcadores en CPNM, abren nuevas vías de investigación en este campo.

Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for approximately 90% of lung cancer and about two-thirds of patients are diagnosed at an advanced stage of the disease. The overall prognosis is poor with a 5-year survival rate of about 15%. Radical surgery is the main treatment in localized disease, although, an adjuvant treatment with chemotherapy and/or radiotherapy (CT/RT) could be indicated depending on clinical factors. In locally advanced disease (stages IIIA/B), chemotherapy (CT) combined with radiotherapy (RT) (concomitant or sequential) is the standard treatment in most of the patients. In the scenario of metastatic disease, CT is the usual treatment in more than 80% of cases. Survival may vary among patients despite similar clinical and pathological features of the disease. The efficacy of the treatment with CT and RT is conditioned by the narrow therapeutic window that make it difficult to establish the balance between doses and the appearance of adverse effects. There is a need to identify genetic biomarkers to optimize treatments trying to increase the survival of NSCLC patients. Genetic variants in the DNA repair genes may play a role in the efficacy of platinum-based CT in NSCLC. In the first study, we analyzed 17 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 8 genes (ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XRCC1 and XRCC2) involved in the DNA repair mechanisms and their association with efficacy, survival and toxicity in NSCLC patients. This prospective study included patients with stage IIIA/B and IV treated with platinum-based CT plus a 3rd generation drug. In addition, patients with a stage III received concomitant or sequential RT. We found that in stage III the response was significantly associated with SNPs in the ERCC1 and ERCC3 genes, while the toxicity derived from RT was correlated with SNPs in the ERCC2 gene. In patients with stage IV, the response was associated with a genetic variant in the ERCC4 gene and survival with a SNP in the XRCC1 gene. The VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) pathway has been investigated as a prognostic factor in cancer, including NSCLC. In the second study, we evaluated the relationship between 25 genetic variants in 16 genes involved in the VEGF pathway and the relapse-free survival (RFS) and overall survival (OS) in 131 stage I-III NSCLC patients treated with surgery. We found that the variants KRAS rs1137282 and PIK3C2A rs4356203 were significantly associated with RFS, both in the univariate and multivariable analyzes. No association between the SNPs analyzed and OS was observed. These results provide not only knowledge in the biomarkers area in NSCLC, but the need to improve the research in this field.