Estudio de la afección pulmonar asociada a esclerodermia sistémica: biomarcadores pronósticos y detección precoz

Abstract

La esclerodermia (ES) es una enfermedad autoinmune sistémica, poco prevalente, suponiendo la afección pulmonar asociada a la enfermedad la primera causa de muerte tanto la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) como la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Es por tanto, de vital importancia estudiar tanto factores asociados al pronóstico de las afecciones respiratorias así como poder diagnosticar precozmente las mismas. En el caso de la EPI es ampliamente conocido que los pacientes con anticuerpos anti-Scl-70 presentan un curso evolutivo de la fibrosis más agresivo, y con una supervivencia reducida. Sin embargo, no se ha estudiado específicamente la evolución de los pacientes con anticuerpos anti-PM/Scl, ni se ha evaluado de forma completa el valor pronóstico de biomarcadores no invasivos en el condensado de aire exhalado (CAE), ni en el aire exhalado (AE). Los objetivos de los dos primeros estudios fueron establecer el curso de la EPI asociada a los anticuerpos anti-PM/Scl comparándolos con pacientes con anti-Scl-70, así como analizar los biomarcadores en CAE y AE para valorar su correlación con las pruebas de función respiratoria y su valor pronóstico. El primer artículo mostró como los pacientes con anti-PM/Scl presentaban unas características clínicas diferentes al grupo con anti-Scl-70, con mayor frecuencia de subtipo cutáneo ES limitada y miopatía inflamatoria y menor prevalencia de vasculopatía periférica y afección gastrointestinal. Además los pacientes con anticuerpos anti-PM/Scl presentaron una estabilización de la capacidad vital forzada (FVC) durante el seguimiento, una mayor supervivencia libre de progresión y una menor supervivencia libre de enfermedad respiratoria restrictiva grave. En el segundo artículo se identificó que valores en el CAE de pH inferiores a 7.88 se relacionaron con una menor supervivencia libre de progresión de la enfermedad. Del mismo modo, valores de FeNO en el AE menores a 10.75 ppb se asociaron a una peor supervivencia libre de progresión de la enfermedad. En los pacientes con EPI asociada a esclerodermia se documentó una correlación inversa entre cifras elevadas de CO en AE tanto con niveles disminuidos de FVC de forma basal como al final del seguimiento. En el caso de la HAP, se ha comprobado la importancia de los métodos de cribaje en el aumento de la supervivencia debido a la instauración temprana del tratamiento vasodilatador específico. Recientemente se ha publicado un nuevo algoritmo de diagnóstico precoz de HAP específico para los pacientes con esclerodermia denominado DETECT, sin embargo, no ha sido validado ampliamente en cohortes externas. Además, los pacientes con ES que presentan valores de hipertensión pulmonar (HP) limítrofe se encuentran en un alto riesgo de desarrollar HAP establecida y una mayor mortalidad. Así mismo, los pacientes con HP relacionada con la EPI o por cardiopatía izquierda también presentan un peor pronóstico. De este modo, es importante investigar la capacidad de dicho algoritmo en el diagnóstico temprano de la HP limítrofe y en otros tipos de HP. Por ello, los objetivos del tercer estudio fueron validar el algoritmo DETECT en una cohorte externa, comprobar la capacidad del algoritmo en identificar precozmente la HP limítrofe o la HAP establecida y por último, valorar la capacidad del algoritmo DETECT en detectar de forma precoz cualquier tipo de HP. Se realizó una validación del algoritmo DETECT, objetivando que en nuestra cohorte de enfermos presentó una alta sensibilidad y valor predictivo negativo, disminuyendo el número de falsos negativos superando la capacidad diagnóstica de las recomendaciones previas. Con el algoritmo DETECT también se identificaron el grupo de enfermos con HP limítrofe y HAP, así como los pacientes con HP del Grupo 2 y 3 de la clasificación de la OMS.

The systemic sclerosis (SSc) is a systemic autoimmune disease, with a low prevalence in the population. The pulmonary involvement related to SSc is the leading cause of death, as interstitial lung disease (ILD) or pulmonary arterial hypertension (PAH). Then, it is very important the study of factors associated to the prognostic of pulmonary involvement and a screening of them. It is well known that patients with SSc-ILD and anti-Scl-70 antibodies have a more aggressive fibrosis outcome and a reduced survival. However, the outcome of patients with SSc-ILD and anti-PM/Scl has not been established, neither the prognostic value of non-invasive biomarkers in EBC and EB. The aims of the two first works were study the outcome of ILD associated to the anti-PM/Scl antibodies compared with patients with anti-Scl-70, and analyse the biomarkers in EBC and EB to evaluate their correlation with the pulmonary function test and their prognostic value. The first study showed that the patients with anti-PM/Scl had different clinic characteristics than anti-Scl-70 group, with higher frequency of limited cutaneous SSc, inflammatory myopathy, and lower prevalence of peripheral vascular disease and gastrointestinal disease. The patients with anti-PM/Scl antibodies presented stabilization in forced vital capacity (FVC) during the follow-up, a greater progression-free survival and lower severe restrictive free survival. In the second study was identified that in the EBC pH values lower than 7.88 were related with reduced progression-free survival. Moreover, FeNO values in the EB lower than 10.75 ppb were associated with a worse progression-free survival. In the patients with SSc-ILD was documented an inverse correlation between elevated values of CO in EB and diminished FVC at baseline and the end of follow-up. In the case of PAH, it has been determined the relevance of screening methods for the increase of the survival secondary to the initiation of early vasodilator specific treatment. Recently, a new algorithm for the early diagnosis of PAH in SSc patients has been published, although it has not widely validated in external cohorts. SSc patients with borderline pulmonary hypertension (PH) have a high risk to develop PAH and higher mortality. Patients with PH related with ILD or left heart disease also has worse prognosis. In this way, it would be relevant study the capacity of this algorithm in the early diagnosis of borderline PH and other groups of PH. The aims of the third study were to validate the DETECT algorithm in an external cohort, determine the capacity of the algorithm for an early identification of borderline PH and PAH, and finally to value the DETECT algorithm capacity to an early identification of any sort of PH. A validation of DETECT algorithm was performed, objectifying that in our cohort presented a high sensibility and negative predictive value, reducing the number of false negative improving the diagnostic capacity than the previous recommendations. With the DETECT algorithm also were identified the group of patients with borderline PH and HAP, and also the patients with group 2 and 3 PH of the WHO classification.