Eventos cardiovasculares, neoplasias y mortalidad en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis y su relación con stweak y otros marcadores de inflamación

Abstract

Introducción: la enfermedad renal crónica (ERC) está asociada con una elevada morbimortalidad cardiovascular. Las causas para dicha predisposición está relacionada con los factores de riesgo cardiovascular clásicos, así como aquellos relacionados con la técnica de hemodiálisis (HD) y factores de riesgo no convencionales como la inflamación, en el contexto de pacientes pluripatológicos con ERC. Por otra parte, los pacientes con ERC presentan predisposición al desarrollo de cáncer debido a factores que incluyen la disfunción del sistema inmunológico en contexto de la alteración del estado inflamatorio y del estrés oxidativo en el paciente con ERC; factores genéticos; degeneración quística de los riñones no funcionantes; entre otros. El Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), es un marcador inflamatorio miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) que puede expresarse de dos maneras: como una glicoproteína transmembrana y como un ligando soluble (sTWEAK), y está implicado en múltiples funciones biológicas como la proliferación y diferenciación celular, angiogénesis y apoptosis. Se han asociado las concentraciones tisulares y plasmáticas del sTWEAK con enfermedades que tienen un componente inflamatorio como la disfunción endotelial y la ERC; en este contexto, los pacientes con concentraciones bajas de sTWEAK presentan un peor pronóstico cardiovascular. Por otro lado se ha observado que dada la función proapoptótica del sTWEAK, dicha molécula podría estar relacionada con la patogénesis del cáncer. Hasta la fecha no ha sido estudiada la implicación del sTWEAK en los pacientes en HD con cáncer. Objetivos: estudiar la relación del sTWEAK y de otros marcadores inflamatorios en la morbimortalidad cardiovascular y las neoplasias de los pacientes en hemodiálisis. Material y métodos: se realizó un estudio de seguimiento durante 7 años, de 126 pacientes con ERC en tratamiento con HD. Determinamos la presencia de eventos cardiovasculares y cáncer antes y durante el período de seguimiento, así como los fallecimientos ocurridos durante el mismo. Se determinó el sTWEAK y otros marcadores inflamatorios en suero. Resultados: el 64% de los pacientes fallecieron durante los 7 años de seguimiento. Las principales causas de muerte fueron las infecciosas (18%) y las cardiovasculares (16%). Los pacientes en HD con concentraciones bajas de sTWEAK (< 409 pg/ml, P25) presentaban más riesgo de muerte. En referencia a los marcadores inflamatorios, se observó una correlación inversa entre las concentraciones séricas del sTWEAK y el IL-6 (R= -0.250; p= 0.015), sin correlacionarse con la PCR ni el TNF-α. El modelo de regresión de Cox Multivariante (variable dependiente: mortalidad; covariables: sexo, edad, concentración sérica de sTWEAK, trasplante renal eventos cardiovasculares, creatinina, producto calcio-fósforo y PCR) mostró que el sTWEAK sérico por debajo del P25:409 pg/ml (RR: 0,52; p= 0.026) representa un marcador independiente de mortalidad así como la edad, el sexo masculino, la concentración sérica baja de creatinina, los eventos cardiovasculares y el trasplante renal. Por otra parte, se diagnosticaron 27% de lesiones de cáncer antes y durante los 7 años de seguimiento. El modelo de regresión logística multivariante, usando el cáncer como variable dependiente y la edad, sexo, meses en diálisis, tabaquismo, antecedentes de enfermedad glomerular, concentraciones séricas de IL-6, PCR, TNF-α, y sTWEAK como covariables, mostró que las concentraciones séricas bajas de sTWEAK (P25: ≤ 409 pg/mL) representan un marcador independiente de neoplasias (OR= 3,012; p=0,034). Conclusiones: los pacientes con ERC en HD presentan una elevada prevalencia de cáncer, enfermedad cardiovascular y mortalidad. Concentraciones séricas bajas de sTWEAK representan un marcador de malignidad y de baja supervivencia.

Introduction: Chronic kidney disease (CKD) is associated to a high cardiovascular morbidity and mortality. The causes for this predisposition are related to the classics cardiovascular risk factors as well as those related to the hemodialysis (HD) therapy and to unconventional risk factors as inflammation in CKD pluripathologic patients. By the other hand, CKD patients are predisposed to cancer due to multiple factors, including immunological system dysfunction, owing to changes in inflammatory status and oxidative stress in CKD patients; genetic factors; cystic degeneration of the renal structure in the nonfunctioning kidneys; among others. Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), a inflammatory marker member of the tumor necrosis factor (TNF) superfamily, occurs naturally in two forms: as transmembrane glycoprotein and as a soluble ligand (sTWEAK), and is implicated in multiple biological functions such as cellular proliferation and differentiation, angiogenesis, and apoptosis. Reduced levels of sTWEAK in both tissue and plasma have been associated with diseases with an inflammatory component, such as endothelial dysfunction and CKD; in this context, patients with low sTWEAK levels have a worse cardiovascular prognosis. By other hand, it has been observed that, given the proapoptotic function of TWEAK, this cytokine could be associated with the pathogenesis of cancer. To date, it has not yet been studied the sTWEAK implication in HD patients with cancer. Aim: The aim of this study was to measure sTWEAK and other inflammatory markers in a group of patients with CKD undergoing hemodialysis to help further elucidate the possible association of this molecule with the cardiovascular morbidity, mortality and the presence of cancer. Patients and methods: We conducted a 7 year follow-up study of 126 CKD patients undergoing HD. We determinated the presence of cardiovascular events and cancer lesions before and after the follow-up period and registered the mortality during this time. We measured sTWEAK and other inflammatory markers in serum. Results: 64% of the patients died throughout the 7 years of follow-up. The principal causes of death were infeccious (18%) and cardiovascular (16%) . HD patients with lower serum sTWEAK concentrations (< 409 pg/ml, P25) were at higher risk to die. With regard to inflammatory parameters, an inverse correlation was observed only between sTWEAK levels and IL-6 (R= -0.250; p= 0.015), with no correlation between sTWEAK levels and CRP or TNF-α. Multivariate Cox regression analysis (dependent variable: mortality; covariables: sex, age, sTWEAK concentrations, renal transplant, cardiovascular events, creatinin, calcium-phosphorus product and PCR values,) showed that serum sTWEAK below the P25: 409 pg/ml (RR: 0,52; p= 0.026) to be independent marker of mortality as well as age, male sex, creatinin low values, cardiovascular events and renal transplant. By the other hand, 27% of cancer lesions were diagnosticated before and during the 7 years of follow-up. Multivariate logistic regression analysis using cancer as a dependent variable and age, sex, months on dialysis, history of smoking, history of glomerular disease, serum IL-6, PCR, TNF-α, and serum sTWEAK concentrations as covariables showed that low sTWEAK in serum (P25: ≤ 409pg/mL) was an independent biomarker for cancer (OR= 3,012; p=0,034). Conclusions: patients with CKD undergoing hemodialysis have a high prevalence of cancer, cardiovascular disease and mortality. Low levels of sTWEAK represent a marker of malignancy and worse survival prognosis.