Plaquetas y enfermedad tromboembólica. Aspectos genéticos, biológicos y clínicos

Abstract

El paper central de la plaqueta en la trombosi arterial és àmpliament conegut. En els últims anys, s’ha descrit i analitzat extensament la seva participació en l'inici i el desenvolupament de la malaltia tromboembòlica venosa (VTE). El principal objectiu d’aquesta tesi ha estat la caracterització dels paràmetres plaquetaris en la població sana, així com la estimació de la seva determinació genètica o heredabilitat (h2). A més s’han descrit l'associació de diversos paràmetres plaquetaris amb el risc de VTE. Per a això s’han utilitzat dos tipus de mostra: el projecte Genetic Analysis of Idiopathis Thrombophilia 2 (GAIT 2), un estudi de 35 famílies, i el projecte denominat Riesgo de Enfermedad TROmboembòlica VEnosa (RETROVE), un estudi prospectiu cas–control d’individus no emparentats. L’Estudi #1 ha permès establir uns intervals de normalitat dels recomptes i índexs plaquetaris, fracció plaquetària immadura (IPF) i funció plaquetària global (PFA) representatius de la població espanyola sana dins de la mostra GAIT 2. L’anàlisi de cadascun dels models de regressió lineal mixtos ha permès concloure que existeixen variacions de recomptes i volums plaquetaris entre la població infantil (2–12 anys) i la resta de grups de edat (13–93 anys). Alhora, la funció plaquetària es manté constant al llarg de la vida en part gràcies a la relació inversa existent entre el recompte de plaquetes i el volum plaquetari mitjà. Paral·lelament, s’observa la invariabilitat dels paràmetres de PFA durant la major part de la vida. Els paràmetres de volum i d'IPF es comporten de forma similar respecte a l'edat (augmenten) i el sexe (no varien). L’Estudi #2 s’ha realitzat en l'àmbit del projecte GAIT 2. Aquest estudi familiar té com a objectiu principal la identificació de gens que determinen la variabilitat dels paràmetres relacionats amb el risc de VTE. El projecte GAIT 2 ha replicat l’h2 de la trombosi venosa descrita en el projecte GAIT 1. A més s'ha determinat les h2 dels recomptes i índexs plaquetaris, d’IPF i dels paràmetres de PFA. Els Estudis #3 i #4 s’han realitzat dins del marc del projecte RETROVE. L’Estudi #3 ha identificat l’associació entre el risc de VTE i diversos paràmetres plaquetaris mitjançant models de regressió lineals generalitzats. En aquest sentit, s'ha descrit l'associació entre el risc de VTE i els recomptes elevats de plaquetes i plaquetòcrit en les dones. A l’Estudi #4, l’augment de la funció plaquetària analitzada per agregometria en sang total (MultiplateTM) no s’ha associat a risc de trombosi. En canvi, la funció plaquetària analitzada mitjançant l’analitzador PFA-100® sí que ha estat capaç de detectar el risc, la qual cosa indica que és un mètode altament útil en l’avaluació del risc de VTE.

El papel central de la plaqueta en la trombosis arterial es ampliamente conocido. En los últimos años, se ha descrito y analizado ampliamente su participación en el inicio y desarrollo de la enfermedad tromboembólica venosa (VTE). El principal objetivo de esta tesis ha sido la caracterización de los parámetros plaquetarios en población sana, así como la estimación de su determinación genética o heredabilidad (h2). Además se han descrito la asociación con el riesgo de VTE de varios parámetros plaquetarios. Para ello se han utilizado dos tipos de muestra: el proyecto Genetic Analysis of Idiopathis Thrombophilia 2 (GAIT 2), un estudio de 35 familias, y el proyecto denominado Riesgo de Enfermedad TROmboembólica Venosa (RETROVE), un estudio prospectivo caso–control de individuos no emparentados. El Estudio #1 ha permitido establecer unos intervalos de normalidad de los recuentos e índices plaquetarios, fracción plaquetaria inmadura (IPF) y función plaquetaria global (PFA) representativos de la población española sana del proyecto GAIT 2. El análisis de cada uno de los modelos de regresión lineal mixtos ha permitido concluir que existen variaciones de recuentos y volúmenes plaquetarios entre la población infantil (2–12 años) y el resto de grupos de edad (13–93 años). La función plaquetaria se mantiene constante a lo largo de la vida en parte gracias a la relación inversa existente entre el recuento de plaquetas y el volumen plaquetario medio. Paralelamente, se observa la invariabilidad dels parámetros de PFA durante la mayor parte de la vida. Los parámetros de volumen y de IPF se comportan de forma similar respecto a la edad (aumentan) y el sexo (no varían). El Estudio #2 se ha realizado dentro del ámbito del proyecto GAIT 2. Este estudio familiar tiene como objetivo principal la identificación de genes que determinan la variabilidad de los parámetros relacionados con el riesgo de VTE. .El proyecto GAIT 2 ha replicado la h2 de la trombosis venosa descrita en el proyecto GAIT 1. Además se ha determinado las h2 de los recuentos e índices plaquetarios, d’IPF y de los parámetros de PFA. Los Estudios #3 y #4 se han realizado dentro del marco del proyecto RETROVE. El Estudio #3 ha identificado la asociación entre el riesgo de VTE y diversos parámetros plaquetarios mediante modelos de regresión lineales generalizados. En este sentido, se ha descrito la asociación entre el riesgo de VTE y los recuentos elevados de plaquetas y plaquetocrito en las mujeres. En el Estudio#4, el aumento de función plaquetaria analizada por agregometría en sangre total (MultiplateTM) no se ha asociado a riesgo de trombosis. En cambio, la función plaquetaria analizada mediante el analizador PFA–100® sí ha sido capaz de detectar el riesgo, lo cual indica que es un método altamente útil en la evaluación del riesgo de VTE.

The central role of the platelet in the arterial thrombosis is largely known. In the recent years, the platelet involvement in the initiation and development of venous thromboembolism (VTE) has been described and widely discussed. The main objective of this thesis has been the characterization of the platelet parameters in healthy population, as well as the estimation of their genetic determination or heritability (h2). In addition, the association of various platelet parameters with the risk of VTE have been described. We have used two types of sample: the Genetic Analysis of Idiopathis Thrombophilia 2 (2 GAIT) project, a study of 35 families, and the project called Riesgo de Enfermedad TROmboembólica VEnosa (RETROVE), a prospective case–control of unrelated individuals. The Study #1 has established the normal ranges for the platelet counts and indices, immature platelet fraction (IPF) and platelet function (PFA), representative of the healthy Spanish population healthy, part of the GAIT 2 project. The linear mixed models have led to the conclusion that there are variations in platelet counts and volumes between children (2–12 years) and the other groups of age (years 13–93). The platelet function remains constant throughout the life due in part to the inverse relationship between platelet count and the mean platelet volume. Moreover, the PFA parameters did not vary during the life. The parameters of volume and IPF shown similar behaviour with respect to age (increase) and gender (do not vary). The framework of the Study #2 is the GAIT 2 project. The main objective of this family–based study is the identification of genes that determine the variability of the parameters related to the VTE risk. The GAIT 2 project has replicated the h2 of the venous thrombosis already described in GAIT 1 project. Also, we determined the h2 platelet counts, and indices, IPF and PFA. The framework of the Studies #3 and #4 are the RETROVE project. The Study #3 has identified the association between the risk of VTE and various platelet parameters using generalized linear regression models. In this regard, the association between risk of VTE and higher counts of platelet and plateletcrit in women has been described. In the Study #4, the increase in the platelet function analysed by aggregometry in whole blood (MultiplateTM) has been not associated with the risk of thrombosis. On the other hand, the platelet function evaluated by the PFA–100® analyser whether has been able to detect of the VTE risk, thereby that it is a highly useful method to evaluate of the risk of VTE.