Factors pronòstics inicials i tardans en els tumors epitelials no benignes de l’ovari: des del diagnòstic fins a les complicacions

Abstract

Els tumors epitelials no benignes de l'ovari comprenen càncers i tumors borderline (BT) originats a l'ovari, trompes de Fal·lopi o peritoneu. Malgrat diferències histopatològiques i moleculars, comparteixen la via de disseminació transcelòmica, procediments diagnòstics i quirúrgics, i alguns d'ells la carcinogènesi. Mentre que el càncer el formen cèl·lules proliferatives anòmales capaces d'envair altres teixits, els BT es caracteritzen per la proliferació atípica sense invasió de l'estroma i un excel·lent pronòstic a llarg termini (malgrat que algunes pacients moriran per recaigudes invasives peritoneals). Factors pronòstics coneguts comuns són l'estadiatge FIGO i la presència de malaltia residual post cirurgia. L'edat, l'estat general i el CA125 inicials podrien tenir un paper diferencial entre els càncers i BT, i es desconeix el paper d'altres factors potencials. L'objectiu d'aquest treball, compost de 3 articles publicats, és l'estudi de potencials factors pronòstics. El primer article estudia la radicalitat de la cirurgia en els BT. Si bé és prioritària en els càncers, no és clara la rellevància de l'estadificació quirúrgica abdominal estàndard en els BT, malgrat el risc d'obviar implants abdominals ocults en el 10-30% dels casos. A l'estudi, es van revisar 46 BT per analitzar diversos factors pronòstics, incloent la radicalitat de l'estadificació quirúrgica, observant-se que la cirurgia d'estadificació incompleta estava associada a un major risc de recaiguda (log-rank p = 0,038), però no a canvis de la supervivència global. Considerant aquests i d'altres resultats publicats posteriorment, aquesta tesi conclou que la cirurgia d'estadificació completa ha de ser considerada com a mínim en el subgrup de pacients amb major risc de recaiguda (serosos en estadis avançats, serosos sense exploració abdominal mínima, i serosos micropapil·lars i microinvasors). El segon article explora si RAP80, un gen relacionat amb la recombinació homòloga (HR), podria ser un factor pronòstic en el càncer serós d'alt grau esporàdic (sHGSOC). Cal assenyalar que l'atles del genoma del càncer d'ovari identificà que el 50% dels HGSOC tenia deficiències en la HR, principalment per mutacions patogèniques en els gens BRCA; a més, el "fenotip BRCAness" es relaciona amb uns millors pronòstic i taxes de resposta a platí. Mitjançant regressió de Cox, l'estudi observà una correlació entre nivells baixos d'expressió de RAP80 (RNAm) i una pitjor supervivència en una mostra de 35 sHGSOC operats i exposats a platí en primera línia (p = 0,047). Els autors hipotetitzen que malgrat la HR excessiva i ineficient associada a deficiències en RAP80, la redundància funcional parcial dels macrocomplexes de BRCA1 podria preservar el seu paper en la supervivència cel·lular, el que suggereix que la deficiència de HR causada per una baixa expressió de RAP80 no estaria associada amb la hipersensibilitat als compostos de platí. El tercer article explora factors pronòstics de resolució de l'obstrucció intestinal maligna inoperable (OIMI), una complicació greu dels tumors d'ovari. La taxa de desobstrucció és baixa (30-40%) i la presa de decisions de final de vida és complicada per la manca de factors pronòstics coneguts. Aquest treball estudià prospectivament 45 pacients ingressats per OIMI i tractats amb antiemètics, esteroides, octreotida i butilbromur d'hioscina. Es van realitzar dues regressions logístiques, la primera amb dades del dia 1 d'admissió i l'altra amb dades del dia 8. La freqüència de desobstrucció fou del 48,9%. En l'anàlisi del dia 1, els episodis que havien derivat de mecanismes fisiopatològics funcionals (vs. mecànics o mixts) eren més propensos a resoldre's (p <0,001, correcció per comparacions múltiples), el que suggereix que aquest mecanisme de desenvolupament de l'OIMI pot ser un factor pronòstic precoç de desobstrucció. Aquests estudis generen noves hipòtesis i apunten futures línies d'investigació que ajudaran a subclassificar el pronòstic de les pacients i eventualment guiar les decisions terapèutiques.

Non-benign epithelial ovarian tumors comprise cancers and borderline tumors (BT) that arise from the ovary, the Fallopian tubes, or the peritoneum. Despite histopathologic and molecular differences, they share a common transcelomic spreading way, diagnostic and surgical procedures and some of them are related in their carcinogenesis. While cancers are composed of abnormal proliferative cells able to invade other tissues, BT are characterized by atypical proliferation without stromal invasion, and an overall excellent long-term prognostic (although some patients will eventually die from peritoneal invasive relapses). Common prognostic factors are FIGO staging and residual disease at surgery, whereas age, performance status and CA125 at diagnosis could have a differential role in cancers and BT. The aim of this work, composed of 3 published articles, is to study 3 potential prognostic factors. The first article is focused on the extent of surgery in BT. Contrary to its key importance in cancers, it is unclear the relevance of the standard abdominal surgical staging procedure in BT, despite the risk of occult abdominal implants in 10-30% of patients. Forty-six patients with BT were retrospectively reviewed to analyze several prognostic factors, including the completeness of standard surgical staging procedures (fertility sparing surgeries and one or two surgical times allowed in the definition). Log-rank tests corrected for multiple comparisons confirmed the association between incomplete staging surgery and shorter time to BT relapse (p=0.038), but no overall survival. Taking into account these and later published results from other authors, this thesis concludes that complete staging surgery should be at least considered in the subset of patients with higher risk of relapse (advanced stage serous BT, serous BT without minimal exploration of the abdominal cavity, and micropapillar and microinvasive serous BT). The second article explores whether RAP80, a homologous recombination (HR) related gene, may be a prognostic factor in sporadic high grade serous ovarian cancer (sHGSOC). It must be noted that the genome cancer atlas identified that 50% HGSOC had deficiencies in the HR pathway, being pathogenic BRCA mutations the first cause, and that the "BRCAness phenotype" is related to a better outcome and higher response rates to platinum. Analyzing 35 retrospectively retrieved tumor samples, we found preliminary clinical evidence that low RAP80 expression levels (mRNA) were correlated with worse overall survival in sHGSOC postoperatively exposed to platinum as first line, by means of Cox regressions (p=0.047). Authors' hypothesis argue that despite the excessive and inefficient HR associated to RAP80 deficiencies, the partial functional redundancy of the BRCA1 macrocomplexes could preserve BRCA1's role in cell survival, suggesting that HR deficiency due to low RAP80 expression is not associated with hypersensitivity to platinum compounds.

The third article explores potential prognostic factors for resolution of inoperable malignant bowel obstruction (IMBO), a severe complication of ovarian tumors with a low desobstruction rate (30–40 %) in which end-of-life decision making is hampered by the lack of known prognostic factors. This work prospectively retrieved 45 in-patients with IMBO treated following a clinical protocol based on antiemetics, steroids, octreotide, and hyoscine butylbromide. Two prognostic factor analyses using logistic regressions were performed, one based on data from day 1 of admission and the other on data from day 8. Frequency of desobstruction was 48.9%. In the analysis of prognostic factors on day 1, IMBO episodes derived from functional physiopathologic mechanisms (vs. mechanic or mixed) were more prone to resolve (p < 0.001 corrected for multiple comparisons), suggesting that this mechanism of MBO development may be an early prognostic factor for desobstruction.

This prognostic factors study arouses new hypothesis and addresses future research directions that will help to subclassify patients'outcome and eventually guide therapeutic decisions.