Characterization of the biological effects of natural compounds against inflammation, metabolic syndrome and cancer

Abstract

Els productes naturals han sigut àmpliament utilitzats per al tractament i prevenció de moltes malalties. L’objectiu principal d’aquesta tesi ha estat caracteritzar compostos naturals bioactius que podrien ser utilitzats per a la prevenció o tractament d’algunes malalties rellevants com ara la síndrome metabòlica, les malalties neurodegeneratives i el càncer. Aquestes condicions mèdiques representen un problema de salut important ja constitueixen les principals causes de mort a nivell mundial. Atès que nombrosos estudis han demostrat que el procés d’inflamació crònica està directament involucrat en l'aparició de la síndrome metabòlica i les malalties neurodegeneratives, hem intentat identificar compostos naturals que puguen mitigar aquest persistent i nociu estat d'inflamació. En aquest sentit, vam investigar si el compost natural o-orsellinaldehid podria modular la resposta inflamatòria actuant com a inhibidor d’IKK-2. Els nostres resultats confirmen que l’o-orsellinaldehid posseeix propietats antiinflamatòries potents suggerint que podria tractar-se d’un possible candidat preventiu o terapèutic per al tractament de patologies relacionades amb processos d’inflamació crònica com són la síndrome metabòlica i les malalties neurodegeneratives. Posteriorment, estudiàrem els efectes antidiabètics d’un altre compost natural, la 2,4,6-Trimethoxibenzofenona. Concretament, vam analitzar els efectes d’aquest nou modulador selectiu de PPARγ en la inhibició de la fosforilació de la Ser273 de PPARγ duta a terme per l’enzim Cdk5, així com la seua influència en l’adipogènesi. Les nostres dades demostren que la 2,4,6-trimetoxibenzofenona podria millorar la resistència a la insulina ja que és capaç d’inhibir la fosforilació de PPARγ, i minimitza els efectes secundaris habituals dels fàrmacs existents, com l'adipogènesi, degut a la seua baixa activitat agonística. L'última part d'aquesta tesi va tenir com a objectiu estudiar l'efecte combinat de la quercetina i el resveratrol sobre el procés autofàgic en cèl·lules HepG2, concloent que el resveratrol contraresta potentment l’autofàgia induïda per la quercetina sota una situació de restricció calòrica i sensibilitza les cèl·lules canceroses a l’apoptòsi.

Los productos naturales han sido ampliamente utilizados para el tratamiento y prevención de muchas enfermedades. El objetivo principal de esta tesis es caracterizar compuestos naturales bioactivos que podrían utilizarse para la prevención o tratamiento de algunas enfermedades relevantes como son el síndrome metabólico, las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer. Estas condiciones médicas representan un problema de salud importante ya que constituyen las principales causas de muerte a nivel mundial. Dado que numerosos estudios han demostrado que la inflamación crónica está directamente involucrada en la aparición del síndrome metabólico y las enfermedades neurodegenerativas, hemos intentado identificar compuestos naturales que puedan atenuar este persistente y nocivo estado de inflamación. Por ello, investigamos si el compuesto natural o-orsellinaldehido podría modular la respuesta inflamatoria actuando como inhibidor de IKK-2. Nuestros resultados confirman que el o-orsellinaldehido posee propiedades antiinflamatorias potentes sugiriendo que podría tratarse de un posible candidato preventivo o terapéutico para el tratamiento de patologías relacionadas con procesos de inflamación crónica como el síndrome metabólico y las enfermedades neurodegenerativas. Posteriormente, estudiamos los efectos antidiabéticos de otro compuesto natural, la 2,4,6-Trimethoxibenzofenona. Analizamos los efectos de este nuevo modulador selectivo de PPARγ en la inhibición de la fosforilación de la Ser273 de PPARγ mediada por la enzima CdK5, así como su influencia en la adipogénesis. Nuestros datos demuestran que la 2,4,6-trimetoxibenzofenona podría mejorar la resistencia a la insulina ya que es capaz de inhibir dicha fosforilación, y minimiza los efectos secundarios habituales de los fármacos existentes, como la adipogénesis, debido a la su baja actividad agonística. La última parte de la tesis tuvo como objetivo estudiar el efecto combinado de la quercetina y el resveratrol sobre el proceso autofágico en células HepG2, concluyendo que el resveratrol contrarresta potentemente la autofagia inducida por la quercetina bajo una situación de restricción calórica y sensibiliza las cáncerosas a la apoptosis.

Natural products (NPs) have been used for the treatment and prevention of many diseases and illnesses since early human history. The main goal of this doctoral thesis is the characterization of bioactive natural compounds that could be used for the prevention or treatment of some major significant diseases, such as metabolic syndrome, neurodegenerative diseases and cancer. These medical conditions constitute an important health problem worldwide since they are included in the world leading causes of death. Since numerous studies have shown that the chronic inflammation process is directly involved in the onset of metabolic syndrome and neurodegenerative diseases we aimed to identify NP that could mitigate this harmful persistent inflammation state. In that sense, we investigated if the natural compound o-oresllinaldehyde might modulate the inflammatory response by acting as IKK-2 inhibitor. Our results confirm that o-orsellinaldehyde possesses strong anti-inflammatory properties suggesting that it may be a potential preventive or therapeutic candidate for the treatment of pathologies that deal with chronic inflammation such as metabolic syndrome and neurodegenerative diseases. Then, we examined the anti-diabetic effects of another natural compound kwon as 2,4,6-Trimethoxybenzophenone. Concretely, we analyzed the effect of this novel selective PPARγ modulator (SPPARγM) on the Cdk5-mediated phosphorylation of PPARγ as well as its influence on adipogenesis. Our data demonstrated that 2,4,6-Trimethoxybenzophenone would retain the benefits of improving insulin resistance since its able to inhibit Cdk5-meditated PPARγ phosphorylation at ser273, but minimizes the common side effects of existent drugs, such as adipogenesis, by alleviating PPARγ agonistic activity. The last part of this thesis aimed to clarify the combined effect of the two natural compounds, Quercetin and Resveratrol, on the autophagic process in HepG2 cancer cells, concluding that resveratrol potently counteracts quercetin starvation-induced autophagy and sensitizes HepG2 cancer cells to apoptosis.