Copper-Mediated Vinylic and Benzylic Fluoroalkylations and Stereoselective Synthesis of 2-Trifluoromethylglycosides

Abstract

Durant els darrers anys, la química de fluor ha rebut una gran atenció per part dels camps de la química sintètica, mèdica i agroquímica, entre d’altres. Ha hagut grans avenços en el desenvolupament de metodologies per la incorporació de grups trifluorometil i pentafluoroetil (CF3 i C2F5), tot i això, la majoria de protocols han estat estudiats en molècules senzilles, on la gran part són halurs d’aril. En aquest context, hem desenvolupat metodologies per incorporar aquestes modificacions en alquens rics electrònicament. Aquestes funcionalitats es troben presents en estructures biològicament rellevants, amb una certa complexitat i en presencia de diversos grups funcionals, tals com glicals, heterocicles benzoderivats, nucleòsids i bases nitrogenades. D’altra banda, també s’ha explorat la funcionalització d’halur benzílics i al·lílics per incorporar grups pentafluoroetil així com el mecanisme de reacció. La preparació de glicals trifluoromeilats va permetre poder derivatitzar-los a dadors de glicosil per tal d’estudiar la estereoselectivitat que aporta el grup CF3 en la etapa de glicosilació i, d’aquesta manera, poder preparar 2-desoxi-2-trifluorometilglicòsids. En aquest context de síntesi estereoselectiva de desoxiglicòsids, també s’ha realitzat la síntesi del fragment sarmentosil, un 2,6-didesoxisucre que ha permès accedir sintèticament al glicòsid cardíac Cardenolide N-1, un producte natural que presenta propietats antitumorals. La síntesi química d’aquest compost ha servit per confirmar l’estructura proposada de l’extracte de la planta Nerium oleander.

Durante los últimos años, la química de flúor ha recibido gran atención por parte de los campos de la química sintética, médica y agroquímica, entre otros. Ha habido grandes avances en el desarrollo de metodologías para la incorporación de grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo (CF3 y C2F5), aun así, la mayoría de protocolos han sido estudiados en moléculas sencillas, donde la gran parte son haluros de arilo. En este contexto, hemos desarrollado metodologías para incorporar dichas modificaciones en alquenos electrónicamente ricos. Estas funcionalidades se encuentran en estructures biológicamente relevantes, con una cierta complejidad estructural y en presencia de diversos grupos funcionales, tales como glicales, heterociclos benzoderivados, nucleótidos y bases nitrogenadas. Por otro lado, también se ha explorado la funcionalización de haluros alílicos y benzilicos para incorporar grupos pentafluoroetilo, así como el mecanismo de reacción. La preparación de glicales trifluorometilados ha permitido derivatizarlos a dadores de glicosilo, con el fin de estudiar la estereoselectividad que aporta el grupo CF3 en la etapa de glicosilación, y de ese modo, poder preparar 2-deoxi-2-trifluorometilglicósidos. En este contexto de síntesis estereoselectiva de deoxiglicosdios, también se ha llevado a cabo la síntesis del fragmento sarmentosil, un 2,6-dideoxiglicósido que ha permitido acceder sintéticamente al glicósido cardiaco Cardenolido N-1, un producto natural que presenta propiedades antitumorales. La síntesis química de este compuesto ha servido para confirmar la estructura propuesta del extracto de la planta Nerium oleander.

Over the last years, fluorine chemistry has attracted the attention of synthetic, medicinal and agrochemical chemistry. Many advances have flourished the field with new methodologies for the incorporation of trifluoromethyl and pentafluoroethyl (CF3 and C2F5) motifs, however, most of these protocols have been applied to simple molecules, mainly aryl halides. In this context, we have developed new methodologies to introduce such modifications into electron-rich alkenes. These moieties are present in biologically active structures, displaying certain degree of complexity and bearing different functional groups in its structure, for instance, glycals, heterocylcic benzoderivatives, nucleosides and nitrogeneous bases. On the other hand, it has also been explored the pentafluoroethylation of benzylic and allylic halides and the mechanism operating in this transformation. The preparation of trifluoromethylated glycals enabled their derivatization to suitable glycosyl donors to study the stereoselectivity imparted by the CF3 group in the glycosylation step, and, for accessing to 2-deoxy-2-trifluoromethylglycosides. In the context of stereoselective synthesis of deoxyglicosides, the synthesis of sarmentosyl fragment, a 2,6-dideoxyglycoside, has been achieved, giving access to the cardiac glycoside Cardenolide N-1, a natural product which displays anitumoural activity. The synthesis of this compound confirmed the proposed structure of this naturally-occurring product extracted from Nerium oleander plant.