Alteraciones de la inmunidad innata, inflamación de bajo grado y progresión de la aterosclerosis subclínica en pacientes con enfermedad renal crónica y en trasplantados renales

Abstract

Introducción: La enfermedad cardiovascular se presenta de forma muy precoz en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y trasplantados renales, siendo la principal causa de mortalidad en estas poblaciones. Los factores de riesgo clásicos de enfermedad cardiovascular como la hipertensión y la diabetes son muy prevalentes en la enfermedad renal crónica pero esto no explica el enorme incremento del riesgo cardiovascular. Los factores de riesgo no clásicos como la disfunción endotelial, inflamación subclínica, las alteraciones de la Mannose binding lectin (MBL) que es un componente de la inmunidad innata, son un hecho importante en la ERC y trasplante. La presencia y progresión de aterosclerosis subclínica evaluada mediante ecografía carotidea, permite la mejor estratificación del riesgo cardiovascular. Dicho esto, el objetivo de esta tesis es evaluar si el trasplante modifica de forma independiente del grado de insuficiencia renal la presencia y progresión aterosclerosis subclínica.

Material y métodos: En dos cohortes de pacientes con enfermedad renal crónica y trasplantados renales con filtrado glomerular estimado (FG-e) <60 ml/min/1.73 m2 no en diálisis, se determinaron en la visita basal, niveles de ADMA, VEGF, ICAM-1, IL-6, TNFR2, MCP-1 y MBL, se cuantificaron el número de células progenitoras endoteliales y células circulantes endoteliales. Se realizó monitorización ambulatoria de presión arterial de 24 horas (MAPA), índice tobillo brazo, velocidad de onda de pulso (VOP) y ecografía carotidea con la cuantificación del grosor de intima media y número de placas carotideas. Se realizó seguimiento de los pacientes a los 18 meses con realización de VOP y ecografía carotidea y a los 36 meses, se realizaron MAPA 24 horas, ITB, VOP y ecografía carotidea, y se registraron los eventos renales y cardiovasculares.

Resultados: la presión arterial en la consulta fue similar en ambos grupos. La presión arterial por MAPA de 24h (133.9±14.3 vs. 126.2±16.1, P=0.014), PAS diurna (135.6±15.2 vs. 128.7±16.2, P=0.042), y PAS nocturna (131.2±16.2 vs. 120.2±17.9, P=0.0014) fue más elevada en los trasplantados renales. Además, presentaban una mayor proporción de pacientes con hipertensión arterial nocturna y non dipper (68.5% vs. 47.4%,P=0.03). Para estudiar la contribución del trasplante a esta diferencia, se incluyó en el modelo multivariado el hecho de ser trasplantado como una variable independiente, resultando que para la PAS 24h, diurna y nocturna, el trasplante era un predictor independiente para un incremento de PAS. Se observó que los trasplantados renales presentaban unos niveles de IL-6 más elevados así como una mayor proporción de pacientes con placas carotideas (55.4% vs 30%, P=.016) con respecto a los pacientes con ERC. Las variables que se asociaban a la PAS 24 horas fueron la proteinuria y los monocitos circulantes (P=.001), mientras que IL-6, creatinina sérica y el número total de placas se asociaban de forma independiente a la ausencia de caída de la presión arterial nocturna (P=.0001).

Conclusiones: La MAPA de 24 horas está más elevada en los trasplantados, a expensas de la hipertensión nocturna y presentan una mayor proporción de pacientes con hipertensión arterial nocturna y patrón "non dipper", lo que sugiere un peor perfil de riesgo cardiovascular. Existe un mayor grado de inflamación subclínica en el paciente trasplantado renal evaluado mediante el número de monocitos circulantes y los niveles de IL-6. Los pacientes trasplantados tienen más aterosclerosis subclínica que los pacientes con ERC a igualdad de función renal y proteinuria. La ausencia de caída de presión arterial o patrón "non dipper" en el trasplante se asocia a la inflamación sistémica medida mediante la IL-6 y a la carga aterosclerótica.

Introduction: Cardiovascular disease is prevalent in patients with chronic kidney disease (CKD) and kidney transplants and constitutes a main cause of death in these patients. The classical cardiovascular risk factors (i.e. hypertension and diabetes) are very prevalent but they do not explain the increase of cardiovascular risk and mortality. Moreover, non-traditional cardiovascular risk factors such as endothelial dysfunction, subclinical inflammation, mannose binding lectin alterations, are important in CKD and kidney transplants recipients. The presence and progression of subclinical atherosclerosis evaluated by carotid ultrasound, allows a better stratification of cardiovascular risk in general populations and populations at risk. Thus, the aim of this doctoral thesis is evaluate if kidney transplants modify the presence and progression of subclinical atherosclerosis independently of renal function.

Material and methods: Two cohorts of patients with CKD and kidney transplants recipients with glomerular filtration rate (GFR-e) < 60 ml/min/1.73 m2 not on dialysis were included. In basal visit levels of ADMA, VEGF, ICAM-1, IL-6, TNFR2, MCP-1 and MBL were determined, number of endothelial progenitor cells and circulating endothelial cells were quantified. Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), ankle-brachial index, pulse wave velocity (PWV) and carotid ultrasound were performed at basal visit and 36 months of follow-up. At 18 months of follow up, a PWV and carotid ultrasound were recorded. In each visit, cardiovascular and renal events were registered.

Results: Office BP was not different between transplants and CKD patients (139.5±14.3 vs. 135.2±19.3, P=1.00, respectively). ABPM 24-hr systolic blood pressure (SBP) (133.9±14.3 vs. 126.2±16.1, P=0.014), awake SBP (135.6±15.2 vs. 128.7±16.2, P=0.042), and sleep SBP (131.2±16.2 vs. 120.2±17.9, P=0.0014) were higher in renal transplants. When patients were classified according to BP patterns associated with highest cardiovascular risk, the proportion of patients with both nocturnal hypertension and non-dipper pattern was higher in transplants (68.5% vs. 47.4%,P=0.03). In the multivariate regression analysis, transplantation was an independent predictor of 24-hr, awake, and sleep SBP. Log IL-6 (P=.011), and total number of carotid plaques (P=.013) were higher, while the percentage decline of SBP from day to night was lower in kidney transplant recipients (P=.003). Independent predictors of 24-hour SBP were urinary protein/creatinine ratio and circulating monocytes (P=.001), while Log IL-6, serum creatinine, and total number of carotid plaques (P=.0001) were independent predictors of percentage decline of SBP from day to night.

Conclusions: Office BP is similar in kidney transplants and CKD patients with similar renal function. On the contrary, hypertension is more severe in kidney transplants when evaluated with ABPM mainly as a result of increased sleep systolic BP. Thus, precise evaluation of hypertension in kidney transplants requires ABPM. Kidney transplants presents a higher levels of IL-6 and more subclinical atherosclerosis, and subclinical atherosclerosis and systemic inflammation are associated with hypertension after transplantation.