Anomalías de la sustancia blanca cerebral en el síndrome de cushing en relación a sintomatología psiquiátrica y rendimiento cognitivo

Abstract

El Síndrome de Cushing (SC) es una enfermedad endocrina rara, causada por una larga exposición a la hormona cortisol. Este hipercortisolismo endógeno determina síntomas endocrinos, cognitivos y psiquiátricos. Algunos estudios de neurorradiología han investigado la estructura cerebral en pacientes con SC encontrando alteraciones. Los objetivos de los estudios de esta tesis se centran en investigar la microestructura de la Sustancia Blanca cerebral (SB), un área que hasta ahora apenas ha sido estudiada en el SC, en evaluar los síntomas neuropsiquiátricos (depresión y ansiedad) y neuropsicológicos (velocidad de procesamiento de la información) y su relación con la SB. La Imagen con Tensor de Difusión (DTI) es una técnica de resonancia magnética (RM) que permite el estudio no-invasivo in vivo del cerebro evaluando el movimiento de las moléculas de agua a través de los axones. Existen diferentes mapas de DTI que permiten estudiar la arquitectura de la SB y mostrar anomalías microestructurales de la SB. La anisotropía fraccional (FA) refleja la integridad de la SB, mientras que los incrementos en la difusividad media (MD) pueden ser debidos ​​a desmielinización y/o edema. La disminución de la difusividad axial (AD) indica la pérdida axonal, mientras que el aumento de la difusividad radial (RD) se relaciona más con la desmielinización. En este trabajo se incluyeron 35 pacientes con SC y 35 voluntarios control sanos. En un primer estudio, se realizó un análisis de DTI comparando a los pacientes con SC con los controles sanos, seguido de un segundo análisis en el cual los pacientes fueron separados en SC activo, SC controlado y SC curado. Los resultados revelaron reducciones generalizadas de la FA, aumentos de MD y RD y un aumento parcial de la AD en pacientes con SC en comparación con los controles sanos. El análisis de subgrupos demostró este mismo patrón en la SB en pacientes con SC activo, controlado y curado, lo que sugiere un inicio temprano y duradero de las alteraciones en la microestructura de la SB. Las alteraciones de la SB fueron independientes del hipercortisolismo concomitante y de la presencia o ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular incluidos en el análisis, como fueron la hipertensión, dislipidemia y la obesidad. Nuestro objetivo en un segundo estudio fue el investigar los trastornos del estado de ánimo y neuropsicológicos en los pacientes con SC y su relación con las alteraciones que habíamos visto en la SB. Planteamos la hipótesis de que los trastornos del estado de ánimo, utilizando el Beck Depression Inventory II (BDI-II) y el State-Trait Anxiety Inventory (STAI), serían mayores en los pacientes con SC que en los controles, y que se relacionarían con las alteraciones de la SB. Además, hipotetizamos que los pacientes con SC podrían mostrar anomalías en la velocidad de procesamiento de información, utilizando el Symbol Digit Modalities Test (SDMT), posiblemente vinculadas a las alteraciones de la SB, lo que sería debido a la conectividad funcional. Los resultados mostraron mayores trastornos del estado de ánimo (síntomas de depresión y de ansiedad), sin diferencias en las puntuaciones de velocidad de procesamiento de la información, en los pacientes con SC comparados con los controles sanos. En el estudio caso-control con DTI, los síntomas depresivos se correlacionaron negativa y positivamente, respectivamente con FA y RD, lo que refleja un patrón de alteraciones funcionales en estos pacientes que está vinculado a la pérdida de mielina y de la integridad axonal. FA y AD se correlacionaron positivamente con la velocidad de procesamiento de la información. Esto parece implicar que el estado/integridad de la SB determina una mejor ejecución en el procesamiento de la información tanto en pacientes con SC como en controles.

Cushing’s syndrome (CS) is an endocrine disorder due to prolonged exposure to cortisol. This endogenous hypercortisolism determines endocrine, cognitive and psychiatric symptoms. A few imaging studies have investigated brain structures in patients with CS and have observed brain damage. The aims of the studies described in this thesis were to explore the microstructure of cerebral white matter (WM), a topic hardly investigated up to now in CS, and to evaluate neuropsychiatric symptoms (depression and anxiety) and cognitive impairment (information processing speed) and their relationship with the WM. Diffusion Tensor Imaging (DTI) is a Magnetic Resonance (MR) imaging technique that allows noninvasive, in vivo study of the brain by assessing the motion of water molecules along and across neural axons. Different DTI maps show WM architecture and can depict microstructural WM abnormalities. Fractional anisotropy (FA) reflects WM integrity, while increases in mean diffusivity (MD) may be caused by demyelination or edema. Decreases in axial diffusivity (AD) indicate axonal loss, while increased radial diffusivity (RD) is related to demyelination. Thirty-five patients with CS and 35 healthy control volunteers were included in these studies. In the first study, a DTI analysis was performed comparing patients with CS with healthy controls, followed by a second analysis in which patients were separated into active CS, remitted CS, and cured CS. Results revealed widespread reductions in whole brain FA, increases in MD and RD and partially also of AD in patients with CS compared to healthy controls. The subgroup analysis demonstrated this same pattern of WM damage in patients with active, remitted and cured CS, suggesting an early onset and persistent damage of brain WM microstructure. DTI alterations seemed to be independent of concomitant hypercortisolism and the presence or absence of other cardiovascular risk factors included into the analysis like hypertension, dyslipidemia, and obesity. Our aim in the second study was to investigate mood disturbances and cognitive impairment in CS patients, and their relationship to WM alterations on DTI. We hypothesized that mood disturbances, evaluated using the Beck Depression Inventory II (BDI-II) and State-Trait Anxiety Inventory (STAI), would be greater in CS patients than in controls, and related to widespread WM alterations on DTI. We additionally hypothesized that CS patients would show abnormalities in information processing speed, evaluated using the Symbol Digit Modalities Test (SDMT), possibly related to WM alterations, since WM state has been related to connectivity function. Results showed greater mood disturbances (depression and anxiety symptoms), but no differences in information processing speed scores, in CS patients compared to healthy controls. In the case-control DTI study, depressive symptoms correlated negatively with FA and positively with RD, a pattern which is linked to loss of myelin and axonal integrity. FA and AD correlated positively with information processing speed. These results indicate that WM integrity are associated with better information processing in CS patients and controls.