Sequence and structure-based bioinformatic tools to the characterization, clustering and modeling of G-protein-coupled receptors (GPCRs)

Abstract

En este trabajo, hemos desarrollado nuevas herramientas para el estudio de los receptores acoplados a proteína G (GPCRs). La importancia farmacológica de estos receptores motiva el desarrollo de métodos alternativos para ayudar su clasificación, identificación farmacológica y modelaje por comparación. Basado en los recientes avances in la cristalización de GPCRs, una nueva estrategia ha sido propuesta para un alineamiento múltiple de secuencias que incorpora irregularidades estructurales observadas en las estructuras de los receptores. El desarrollo de un alineamiento de secuencias basado en las estructuras fue usado para actualizar la clasificación de GPCRs con significativos avances comparado con estudios previos. Los recientes datos estructurales fueron también usados para mejorar el análisis de las similitudes de lugares de unión ortostérico. En especial, como parte de esta tesis, hemos desarrollado una novedosa matriz de substitución derivado específicamente de las GPCRs (GPCRtm) y la aplicación web (GPCR-Browser) que permite una comparación mas fácil de las secuencias de receptors entre subfamilias.

In this work, we developed new bioinformatic tools for the study of G-protein-coupled receptors (GPCRs). The pharmacological importance of these receptors motivates the development of alternative methods to assist their classification, pharmacological identification and comparative modeling. Based on the recent advances in GPCRs crystalization, a new multiple sequence alignment strategy that incorporates irregularities observed on the receptor structures was proposed. The developed structure-based sequence alignment was used to update the GPCRs classification with significant advantages compared to previous studies. The recent structural data was also used to improve the analysis of the orthosteric binding site through the classification of the receptors in function of the ligand binding similarity. In specific, as part of this thesis, we have developed a novel substitution matrix specifically derived from GPCRs (GPCRtm) and the web application (GPCR-Browser) that permits easier comparison of receptor sequence within subfamilies.