Stochastic multi-scale modelling of tumour growth

Abstract

El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo. A pesar de todos los recursos invertidos en la investigación para el desarrollo de nuevas terapias, los tratamientos más usados en la lucha contra el cáncer siguen siendo terapias inespecíficas (cirugía, radioterapia y quimioterapia) que afectan tanto a las células cancerígenas como a las sanas. En contraposición a estas terapias inespecíficas, se ha utilizado un enfoque alternativo en la medicina, que se conoce como magic bullet, para guiar el desarrollo de nuevas terapias. El concepto consiste en encontrar un fármaco con un objetivo específico (gen, proteína, etc.) implicado en una etapa particular del desarrollo de la enfermedad que mate sólo a las células no saludables y deje las células normales ilesas. Aunque no es un enfoque nuevo, su impacto en enfermedades complejas de momento ha sido discreto.

La falta de efectividad del enfoque magic bullet plantea dos preguntas: ¿Por qué falla este enfoque en el caso del cáncer? y ¿qué podemos hacer para mejorar su eficacia?.

El comportamiento y las características de los sistemas biológicos están influenciados por una compleja red de interacciones entre genes y productos genéticos que regulan la expresión génica. Las estructuras dinámicas no lineales y de gran dimensión han sufrido cambios evolutivos por selección natural. A medida que avanza el tiempo, la resiliencia del fenotipo frente a las alteraciones genéticas aumenta permitiendo la canalización (genética), es decir, la capacidad para ser más robustos. Particularmente, los tumores malignos aprovechan estas propiedades y estructuras para aumentar su potencial proliferativo y resistir terapias. Las capas de complejidad involucradas dentro del sistema inducen dificultades para predecir el efecto de una perturbación aplicada en el sistema. Con el fin de abordar con éxito estos problemas, una se ha llevado a cabo una gran cantidad de investigación en el análisis y el desarrollo de modelos de escalas múltiples. Estos modelos incorporan diferentes sub-modelos que corresponden a diferentes niveles biológicos, de manera que el comportamiento global del tejido puede ser analizado como una propiedad emergente de los elementos acoplados.

Se sabe que los modelos de escalas múltiples presentan una series de problemas. El objetivo principal de esta tesis es la formulación y el análisis de un modelo estocástico de escalas múltiples de la dinámica de poblaciones celulares para arrojar luz sobre:

• Los efectos del acoplamiento entre fluctuaciones intrínsecas a nivel intracelular y poblacional. Nuestro objetivo es establecer cómo las diferentes fuentes de ruido afectan las propiedades globales de los tumores en crecimiento, como la velocidad de invasión.

• Determinar los límites de coarse-grained de estos modelos para que los parámetros de los modelos de escalas múltiples puedan agruparse en un número menor de parámetros. Esto facilitaría la tarea de estimación de parámetros.

• Formular métodos híbridos que nos permitan simular sistemas más grandes sin perder ninguna de las características esenciales del sistema de escalas múltiples.

Con este fin, establecemos una manera sistemática de considerar el ruido en estos modelos.

Cancer is one of the principal causes of death in the world . Despite all the resources invested in research for the development of new targeted therapies, the most used treatments to fight cancer continue to be non-specific therapies, such as surgery, radiotherapy and chemotherapy, that affect both healthy and cancer cells. In contraposition to unspecific therapies, an alternative approach has been used in medicine that is commonly referred to as the magic bullet to guide the development of new targeted therapies. The concept consists of finding a drug with a specific target (gene, protein, etc.) implicated at a particular stage of development of the disease by killing just unhealthy cells whilst leaving normal cells unharmed. Although it is not a new approach, its impact on complex diseases has been discreet .

The lack of effectiveness of the magic bullet approach brings about two questions: Why does that approach fail in the case of cancer? and What do we do to improve its effectiveness? .

The behaviour and traits of biological systems are influenced by a complex network of interactions between genes and gene products which regulate gene expression. The non-linear, high-dimensional dynamical structures have undergone evolutionary changes by natural selection. As time progresses, the resilience of the phenotype against genetic alteration increases allowing canalisation (the ability to become more robust). Particularly, in malignancies these properties and structures are exploited by the tumour to increase its proliferative potential and resist therapies. The layers of complexities involved within the system, induce difficulties in predicting the effect of a perturbation applied in the system. In order to successfully address the issues, a huge amount of research has been undertaken involving analysis and development of multi-scale models. These models incorporate different sub-models corresponding to different biological levels such that the global tissue behaviour could be analysed as an emergent property of the coupled elements.

Multi-scale models are known to be affected by a number of issues. The principal aim of this thesis is the formulation and analysis of stochastic multi-scale model of the dynamics of cellular populations that shed light on:

• The effects of coupling between intrinsic fluctuations at the intracellular and population levels. We aim to establish how the different sources of noise affect global properties of growing tumours, such as the speed of invasion.

• Derive coarse-grained limits of these models so that the parameters of the multi- scale models can be lumped together into a smaller number of parameters. This will facilitate the task of parameter estimation.

• To formulate hybrid methods which allow us to simulate larger systems while losing none of the essential features of the multi-scale system.

To this end, we establish a systematic way to consider the noise in multi-scale models.