Study of the Influence of a Combination of Pharmacogenetic Variables on Tacrolimus Exposure: A Population Pharmacokinetic Approach

Abstract

The calcineurin inhibitor Tacrolimus (Tac) is used to prevent acute rejection after renal transplant. Unfortunately, the clinical use of Tac is complicated by its considerable toxicity, narrow therapeutic window, and high interindividual pharmacokinetic variability.

Therapeutic drug monitoring is commonly applied to individualize Tac therapy in renal transplant recipients using trough concentrations. When concentrations are out of the target range, the physicians roughly estimate what should be the appropriate change of dose. Despite trough concentrations are the most used exposure parameters, the Area Under the Curve (AUC) correlates better with the clinical outcomes. In the clinical setting, an AUC tiered-dosing is not feasible, thus an alternate approach is that based on limited-sampling strategy by means of Bayesian prediction. In this sense, the use of a population pharmacokinetic (PPK) model can assist for the first dose calculation at the start of treatment but also for dose adaptation based on predefined target by means of Maximum A Posteriori Bayesian forecasting technique, supporting therapeutic drug monitoring.

Recent discovery of new polymorphism has led to further investigations on that file aiming to reduce the unexplained interindividual variability in Tacrolimus exposure.

The main objective of the present work was to design a population-based Bayesian prediction tool for initial dose calculation and dose adaptation during the post-transplant period through:

1. Characterizing the Tacrolimus population PK using an intensive sampling and confirming the best limiting sampling strategy to be applied during dose adaptation. 2. To deeply Investigate in tacrolimus pharmacogenetic predictors of interindividual variability 3. Implementing new genetic information as well as other clinical factors to generate a refined population pharmacokinetic model reducing unexplained variability. A Tacrolimus population PK model was designed to characterize accurately the population absorption phase as well as quantify the inter and intra-individual variability. The first population PK model led to obtain an optimal sampling strategy using only trough concentrations for dose tailoring through Bayesian prediction. The CYP3A4*22 and CYP3A5*3 alleles are all independently associated with Tac exposure during the first year after transplantation. Proofs that a combined CYP3A4 and 5 genotype cluster is of relevant importance when deciding on the initial Tac dose. Poor metabolizers patients related to the cluster of CYP3A4*1/*22 and CYP3A5*3/*3, had lower dose requirements to achieve the target concentrations. Extensive metabolizers patients related to the cluster of CYP3A4*1/*1 and CYP3A5*1/*3, had higher dose requirements to achieve the target concentrations. A new refined PPK model was then developed using the combination of the cluster of CYP3A5*3 and CYP3A4*22 polymorphisms, age and hematocrit to describe Tacrolimus pharmacokinetics. The CYP3A extensive metabolizers patients may require about 2-fold higher doses compared to poor metabolizers. Moreover, intermediate metabolizers may require about 1.5-fold higher doses compared to poor metabolizers.

El Tacrolimus (Tac), un inhibidor de la calcineurina, s’utilitza per prevenir el rebuig agut en transplantament renal. La utilització en clínica del Tac resulta complicada degut a la seva considerable toxicitat, marge terapèutic estret i elevada variabilitat interindividual en la seva farmacocinètica.

La monitorització de les concentracions mínimes del Tac s’utilitza habitualment en la individualització de dosi. No obstant, quan els valors de concentracions estan fora del marge terapèutic, les correccions de dosi es realitzen de manera empírica. La utilització de un model farmacocinètic (PK) poblacional del Tac pot ajudar al càlcul per la dosi inicial així com en l’ajust de dosi posterior a través d’eines de predicció Bayesiana que donin suport a la monitorització terapèutica.

Recents descobriments en nous polimorfisme que afecten el metabolisme del Tac han portat a noves investigacions per tal de reduir la variabilitat inexplicada en l’exposició del Tac.

L’objectiu principal d’aquesta tesi doctoral ha sigut dissenyar un eina poblacional de predicció Bayesiana pel càlcul de la dosi inicial de Tac i futures canvis de dosi durant el període post-trasplant:

1. Caracteritzant la farmacocinètica poblacional del Tacrolimus utilitzant un mostreig intensiu i confirmant la millor estratègia de mostreig durant la fase d’adaptació de la dosi 2. Investigant els predictors farmacogenòmics de la variabilitat interindividual del Tac 3. Implementant les noves informacions genètiques així com altres factors clínics per tal de refinar un nou model de farmacocinètica poblacional reduint la variabilitat inexplicada.

Un model de PK poblacional del Tac va ser dissenyat per tal de definir acuradament la fase d’absorció i quantificar les variabilitats intra- e inter-individuals. La utilització de mostrejar concentracions pre-dosi va demostrar-se com una òptima estratègia de mostreig. Els polimorfismes CYP3A4*22 i CYP3A5*3 van demostrar-se independentment associats a l’exposició de Tac durant el primer any post-trasplant. La combinació dels dos polimorfismes es rellevant en l’elecció de la dosi inicial de Tac. S’ha dissenyat un nou model PK poblacional combinant un nou clúster dels polimorfismes CYP3A4*22 I CYP3A5*3, edat I hematòcrit per descriure la PK del Tac. Els metabolitzadors extensius pel CYP3A poden requerir aproximadament el doble de dosi respecte els metabolizadors lents.