Tratamiento de la diabetes y la obesidad mediante una terapia génica con FGF21

Abstract

La prevalencia de la diabetes tipo 2 (T2D) y la obesidad está incrementando a nivel mundial. Actualmente, las terapias disponibles no son apropiadas para todos los pacientes dada la heterogeneidad de la población obesa y con DT2 y por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos. El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) es considerado como un prometedor agente terapéutico para la DT2 y la obesidad. No obstante, la proteína nativa FGF21 posee escasas propiedades farmacocinéticas, haciendo de la terapia génica una estrategia atractiva para obtener niveles circulantes de esta proteína elevados y contantes. En este trabajo, se han utilizado vectores virales adenoasociados (AAV) para modificar genéticamente el hígado y hacer que secrete FGF21. El tratamiento a ratones con obesidad inducida por una dieta alta en lípidos y ratones ob/ob causó una marcada reducción del peso corporal, de la hipertrofia y la inflamación del tejido adiposo, de la esteatosis, inflamación y fibrosis hepáticas y de la resistencia a la insulina durante más de un año. Este efecto terapéutico la obtuvo con ausencia de efectos adversos aunque el FGF21 sérico se mantuvo elevado durante todo el periodo. Por lo tanto, este estudio corroboró la seguridad del tratamiento y enfatizó el potencial de esta estrategia de terapia génica con FGF21 para tratar en un futuro la DT2 y la obesidad.

The prevalence of type 2 diabetes (T2D) and obesity is increasing worldwide. Currently available therapies are not suited for all patients in the heterogeneous obese/T2D population, and there is a need for novel treatments. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is considered a promising therapeutic agent for T2D/obesity. Native FGF21 has, however, poor pharmacokinetic properties, making gene therapy an attractive strategy to achieve sustained circulating levels of this protein. Here, we used adeno-associated viral vectors (AAV) to genetically engineer the liver to secrete FGF21. Treatment of animals fed a high-fat diet for a long time or of ob/ob mice resulted in marked reductions in body weight, adipose tissue hypertrophy and inflammation, hepatic steatosis, inflammation and fibrosis and insulin resistance for >1 year. This therapeutic effect was achieved in the absence of side effects despite continuously elevated serum FGF21. Our study underscores the security of this treatment and the potential of FGF21 gene therapy to treat T2D and obesity.