Metal·lotensioactius i fosfolípids: estudi d’agregats supramoleculars com a sistemes alliberadors de monòxid de carboni

Abstract

El monòxid de carboni ha estat considerat tradicionalment com un potent tòxic de naturalesa letal principalment degut a la seva gran afinitat amb l’hemoglobina, unes 220 vegades major que l’afinitat de l’Hb per l’oxigen. Malgrat la merescuda reputació, al cos humà es produeixen constantment, de forma endògena, petites quantitats de CO que han estat associades a processos fisiològics antiinflamatoris, antiproliferatius, etc. Amb la finalitat d’aplicar terapèuticament aquestes propietats, el desenvolupament de molècules capaces d’alliberar monòxid de carboni (CORMs) de forma controlada ha esdevingut un camp molt estudiat. Seguint aquesta línia, en aquest treball es presenten dues famílies de metal·lotensioactius carbonílics de molibdè mitjançant la coordinació de les fosfines tensioactives {Ph2(CH2)nSO3, n= 2, 6 i 10} als fragments {Mo(CO)4} i {Mo(CO)5}, a partir dels quals s’obtenen sistemes mixtes amb fosfatidilcolina de soja (SPC) amb la finalitat de ser emprats com a CORMs. Cal destacar que no existeixen precedents de sistemes d’aquest tipus per ser emprats amb aquesta finalitat. En solució aquosa i en funció de la proporció SPC/metal·lotensioactiu, es formen agregats supramoleculars de diferents tipus (bàsicament metal·losomes o nanoagregats), amb la peculiaritat que l’àtom metàl·lic queda disposat a la zona hidrofòbica de la membrana lipídica. Els sistemes són capaços d’alliberar CO, i aquest alliberament pot ser modulat fotoquímicament amb llum UVA i visible, de manera que es poden classificar com un nou tipus de PhotoCORMs. Els metal·losomes preparats en aquest treball presenten certs avantatges típics dels liposomes, obtenint-se sistemes estables front la dilució, amb nivells de toxicitat molt inferiors als dels complexos purs, i degut a la presència dels metal·lotensioactius són capaços d’alliberar CO en ser irradiats. A més, mitjançant estudis amb llum sincrotró s’han detectat a l’interior de cèl·lules incubades amb ells. Les característiques referides fan d’aquests sistemes uns bons candidats per ser emprats farmacològicament.

Carbon monoxide (CO) has long been considered as a toxic gas to human health because of its lethal nature, causing death by asphyxia. The toxicity of CO is attributed in part to its high affinity for hemoglobin (Hb), which is about 220 times higher than that of Hb for O2. Against this dogma is the fact that small amounts of CO are produced endogenously in the human body and the production of CO is associated with a variety of physiological roles, such as anti-inflammatory and anti-proliferation effects. In order to use CO as a therapeutic agent, substantial research efforts have been devoted to the development of CO releasing molecules (CORMs) as an alternative for a safety and controlled delivery of the gas. With this aim in mind, two families of molybdenum carbonyl metallosurfactants (MTS) have been synthesized in the present work by means of the coordination of the surfactant phosphines Ph2P(CH2)nSO3Na; n = 2, 6 and 10, to the fragments {Mo(CO)4} and {Mo(CO)5}. This MTS are used to obtain mixed systems with phospholipids, in particular soy phosphatidylcholine (SPC), in order to use them as CORMs. It should be mentioned that there are no precedents of this type of systems used for this purpose. In aqueous solution, and depending on the SPC/MTS ratio, different types of supramolecular aggregates are formed (basically metallosomes and nanoaggregates), showing the peculiarity that the metal atom is located in a characteristic hydrophobic environment. These systems are able to deliver CO, which can be modulated photochemically using UVA or visible radiation. So, they can be classified as a new type of PhotoCORMs. Metallosomes prepared in this work show the characteristic properties of liposomes. They are kinetically stable upon dilution, presenting a toxicity at least tenfold lower than that of the metallosurfactant aggregates without phospholipids, and the presence of the MTS allows them to deliver CO upon irradiation. Moreover, studies with synchrotron radiation have shown the incorporation of MTS to cells after incubation with metallosomes. All these properties make these systems suitable for the preparation of new metal based pharmaceuticals.