P-glycoprotein, multidrug resistance 1 gene, and Cyclooxygenase 2 expression in cats with inflammatory bowel disease and low grade alimentary lymphoma”

Abstract

La enfermedad intestinal inflamatoria (EII) y el linfoma alimentario de grado bajo (LAGB) son causas frecuentes de enteropatía crónicas en el gato. La etiología de ambas enfermedades es desconocida, aunque diversos mecanismos has sido propuestos. Además, la progresión de la EII a LAGB ha sido descrita en gatos y humanos pero una asociación directa no ha sido establecida. El gen de multiresistencia a medicamentos 1 (MDR-1, por sus siglas en inglés) codifica la glicoproteína P (P-gp, por sus siglas en inglés), una bomba de eflujo que es una proteína de membrana que transporta sustratos de forma activa tales como productos bacterianos y medicamentos desde el interior celular hacia el exterior por lo que probablemente podría estar implicada en la patogénesis y la resistencia al tratamiento de la EII y el LAGB. Por otro lado, la ciclooxigenasa 2 (COX-2) es una isoforma reguladora de la inflamación que es inducida que actúa como mediador del dolor, modula la producción de citocinas, inductor de los reguladores de la angiogénesis, productor de mediadores pro-inflamatorios y promovería la tumorigénesis. Recientemente, se ha considerado que la COX-2 es una enzima constitutiva no inducible en el tracto gastrointestinal que actúa como parte de la defensa de la mucosa mediante las prostaglandinas, pero su expresión es desconocida en los gatos. Por lo tanto, los principales objetivos fueron investigar la expresión de P-gp, Mdr-1 y COX-2 en el intestino de gatos con EII y LAGB, y correlacionar estas expresiones con los signos clínicos y las alteraciones histopatológicas. El primer estudio demostró que la mayoría de gatos con LAGB presentaron una inmuno-expresión discontinua o anormal en el epitelio intestinal y una marcada expresión en la lámina propia (LP) en comparación a los gatos con EII, sin embargo, la mayoría de los gatos con EII presentaron también expresión ligera o macada en la LP sugiriendo que la P-gp podría estar implicada en la patogénesis. En el segundo estudio, se observó un aumento de la intensidad de la expresión de la COX-2 en las células epiteliales del intestino delgado en los gatos con EII y LAGB en comparación al grupo control de gatos, que podría ser secundario a la respuesta inflamatoria o una función protectora en la reparación intestinal. Además, se observó una expresión de la COX-2 en la LP en el 33% de los gatos con LAGB, por lo tanto, futuras investigaciones son necesarias acerca de la expresión de COX-2 en el linfoma felino son necesarias para clarificar su importancia en la patogénesis, pronóstico y respuesta al tratamiento. Finalmente, el último estudio describió que la expresión del gen Mdr-1 y Cox-2 fue mayor en los gatos con LAGB en comparación a los gatos con EII, y que el grupo control presentó niveles más bajos de expresión de ambos genes, por lo tanto, estos genes podrían estar implicados en la patogénesis de la EII y/o LAGB en los gatos. Futuros estudios son necesarios con un mayor número de gatos como grupo control, con EII clasificados como enteropatía que responde a dieta y que responde a esteroides, con LAGB y otras formas de linfoma alimentario, y sus seguimientos clínicos para determinar la implicación de la P-gp, gen Mdr-1 y COX-2 en la patogénesis, resistencia al tratamiento y pronóstico de estas enteropatías felinas.

Inflammatory bowel disease (IBD) and low grade alimentary lymphoma (LGAL) are common causes of chronic enteropathies in cats. The aetiology of both diseases is unknown though several mechanisms have been proposed. Additionally, progression of IBD to lymphoma has been proposed in cats and humans but no direct link has been established. The multidrug resistance 1 (MDR-1) gene codes for P-glycoprotein (P-gp), an efflux pump membrane protein that actively transports substrates such as bacterial products and drugs from the inside to the outside of cells being likely implicated in the pathogenesis and resistance to treatments of IBD and LGAL. Otherwise, cyclooxygenase 2 (COX-2) is an inducible inflammatory regulator isoform that acts as mediator of pain, modulator of cytokine production, inducer of regulators of angiogenesis, producer of proinflammatory mediators and promoter of tumourigenesis. Lately, COX-2 has been considered a constitutive enzyme in the gastrointestinal tract that acts as part of the mucosal defence mediated by prostaglandins, but its expression is unknown in cats. Therefore, the main aims were to investigate P-gp, Mdr-1 and COX-2 expression in the small animal of cats with IBD and LGAL, and to correlate these expressions with clinical signs and histopathological abnormalities. The first study showed that most of cats with LGAL presented a discontinuous or abnormal P-gp immunoexpression in the intestinal epithelium and marked immunostaining in the lamina propria (LP) compared to cats with IBD, however most of the cats with IBD showed also mild and marked expression in the LP suggesting that P-gp might be implicated in the pathogenesis, severity of disease and type of therapy. In the second study, increased COX-2 intensity at the epithelial cells was observed in cats with IBD and LGAL compared to control group that might be secondary to the inflammatory response or a protective function in the intestinal reparation. Furthermore, COX-2 expression at the LP was presented in only 33% of LGAL cats, thus further investigation of COX-2 expression in feline lymphoma are needed to clarify its importance in pathogenesis, prognostic and response to the therapy. Finally, the last study found that Mdr-1 and Cox-2 gene expressions were higher in cats with LGAL compared to cats with IBD, and control group presented lower level expression of both gene, therefore these genes may be involved in the pathogenesis of IBD and/or LGAL in cats. Further studies are needed with larger number of control cats, patients with IBD classified as food-responsive and steroid-responsive enteropathy, LGAL and other form of AL, and their follow-up to determine the P-gp, Mdr-1 and COX-2 involvement in pathogenesis, resistance to treatment and prognosis in these feline enteropathies.