El sistema TNF-alfa i els seus receptors: implicació en la infecció perinatal i en el desencadenament del part

Abstract

Aquest treball aprofundeix en el coneixement de les funcions que el sistema TNF-TNFR desenvolupa en la unitat materno-fetal en el part normal i en el part amb risc o signes d'infecció. D'una banda s'analitzen els perfils d'expressió dels receptors del TNF-a p55 i p75 presents en els diferents compartiments de la unitat materno-fetal i de l'altre es determina la concentració plasmàtica del TNF-a i també dels dos receptors en nounats amb signes d'infecció, analitzant si la determinació d'aquestes citocines pot ser utilitzada com a marcador de la sèpsia neonatal precoç i factor pronòstic de l'evolució clínica. Per últim s'ha determinat la influència del polimorfisme -308 pb del gen TNF-a en la prematuritat idiopàtica i en la ruptura prematura de membranes. <br/>Els resultats obtinguts mostren que el part normal representa una situació fisiològica en la qual s'observa un increment del clivatge dels receptors solubles del TNF-a i una disminució dels receptors de membrana tant en sang perifèrica materna com en sang de cordó, en comparació amb les dones control no embarassades. Aquests canvis fisiològics poden proporcionar un mecanisme de protecció conferint una major capacitat per tamponar l'efecte nociu d'un excés de TNF-a durant la gestació. En el context d'una infecció intrauterina es produeix un augment de les concentracions dels receptors solubles del TNF-a en sang perifèrica materna, en sang de cordó i en líquid amniòtic, la qual cosa suggereix que aquests receptors tenen una funció homeostàtica, atenuant els efectes nocius de l'excés de TNF-a associat al part patològic. En el nadó la producció de TNF-a i dels seus receptors solubles és màxima en presència de signes clínics i/o biològics d'infecció durant les primeres 24 hores de vida. La determinació simultània de les concentracions plasmàtiques de TNF-a i dels receptors solubles sTNFR-p55 i p75 és un factor pronòstic de l'evolució clínica. Existeix una associació entre l'al·lel TNFA2 i una major susceptibilitat a presentar parts prematurs precedits d'una ruptura prematura de membranes. Aquesta associació no és independent de l'haplotip de l'HLA A1, B8, DRB1*03. L'al·lel TNFA2 i l'haplotip HLA A1, B8, DRB1*03 poden ser uns marcadors útils per a identificar dones amb major risc de patir ruptura prematura de les membranes fetals preterme.

The aim of this study was to analyze the role of the TNF-TNFR system in the materno-fetal unit during both, the normal labor and the labor with risk or signs of infection. The first objective was to analyze TNFR-p55 and p75 expression profiles in the different materno-fetal compartments. The second objective was to determine the plasmatic TNF-a and TNFR levels in newborns with signs of infection and to analyze the usefulness of TNF-a and TNFR as markers of early onset neonatal sepsis and prognostic factors of clinical outcome. Finally, we analyzed the influence of -308 pb TNF-a polymorphism in the idiopatic preterm birth and in preterm premature rupture of the fetal membranes. <br/>The results showed that the normal labor represents a physiologic condition characterized by an increase in the soluble TNFR levels and a decrease of TNF-a membrane receptors expression in both maternal peripheral blood and in cord blood in comparison with non-pregnant women. These physiologic changes may provide a protection mechanism conferring a better capacity to buffering the deleterious effects of excessive TNF-a production during gestation. In the context of an intrauterin infection, sTNFR's levels increase in maternal peripheral blood, in cord blood, and in amniotic liquid suggesting a homeostatic function for these soluble receptors attenuating the deleterious effects of excessive TNF-a production associated with the pathologic labor. In the newborns TNF-a and sTNFR's reach the highest levels in presence of clinical and/or biological signs of infection in the first 24 h of life. The simultaneous determination of plasmatic TNF-a and sTNFR's levels is a prognostic factor of clinical outcome. Finally, our results demonstrate an association between TNFA2 allele and preterm premature rupture of the fetal membranes. This association is not independent of HLA-A1, B8, DR3 haplotype. TNFA2 allele and the extended haplotype A1, B8, DR3 may serve as useful markers to identify women at risk for preterm premature rupture of membranes.