Action of natural bioactive compounds on the enteroendocrine system

Abstract

En els últims anys ha augmentat la presència de l’obesitat i de malalties associades a aquesta. En vista d’aquest fet, la cerca de teràpies preventives així com tractaments per aquestes malalties esdevé de gran interès per la salut publica. Les hormones intestinals secretades per les cèl•lules enteroendocrines juguen un paper clau en la regulació de la ingesta i la homeòstasis de la glucosa. En aquest marc, la recerca d’aquesta tesi doctoral s’ha centrat en l’acció dels compostos naturals bioactius sobre el sistema enteroendocrí. En estudis previs, el nostre grup de recerca va observar que un extracte de proantocianidines del pinyol del raïm (GSPE) augmentava els nivells plasmàtics de GLP-1 en rates. En aquesta tesi doctoral, s’ha esbrinat que aquest augment podria ser en part explicat per l’acció directa del GSPE sobre les cèl•lules enteroendocrines. D’altra banda, s’ha demostrat que l’acció directa del GSPE també modula la secreció de les principals hormones intestinals, induint un augment de la secreció de GIP i PYY, així com una reducció de la secreció de CCK. Els resultats obtinguts en el cultiu d’organoids han demostrat que el GSPE incrementa els principals marcadors de les cèl•lules L i modula els factors de transcripció involucrats en la diferenciació d’aquestes. Conseqüentment, aquests resultats senyalen que promoure la diferenciació de les cèl•lules L és un mecanisme d’acció del GSPE en tractament prolongats. D’altra banda, la recerca realitzada en tractaments subcrònics ha revelat que el GSPE modifica la composició de la biota intestinal i que el perfil microbià correlaciona amb els paràmetres metabòlics de l’hoste, del qual destaca la correlació amb els nivells plasmàtics incrementats de la hormona GLP-1 activa. Altrament, s’ha trobat una nova font de compostos naturals bioactius, l’hidrolitzat de pota de pollastre, la qual s’ha demostrat que actua com un agent antihiperglicèmic en rates que presenten una homeòstasis de la glucosa alterada, degut a la capacitat d’inhibir l’activitat de DPP-IV i d’augmentar la secreció endògena de GLP-1. En conclusió, els resultats obtinguts en aquesta tesi doctoral mostren que els compostos naturals bioactius actuen en el sistema enteroendocrí, per tant aquests podrien ser un agents terapèutics adequats per al tractament de la obesitat i la diabetes.

En los últimos años ha aumentado la presencia de la obesidad y de enfermedades asociadas a ésta. Ante este hecho, la búsqueda de remedios preventivos, así como de tratamientos para estas enfermedades, se vuelve de gran interés para la salud pública. Las hormonas intestinales secretadas por las células enteroendocrinas juegan un papel en la regulación de la ingesta y la homeostasis de la glucosa. En este contexto, la investigación de esta tesis doctoral se ha centrado en la acción de los compuestos naturales bioactivos sobre el sistema enteroendocrino. En estudios previos, nuestro grupo de investigación observó que un extracto de proantocianidinas de hueso de uva (GSPE) aumentaba los niveles plasmáticos de GLP-1 en ratas. En esta tesis doctoral se ha descubierto que este aumento podría ser explicado en parte por la acción directa del GSPE sobre las células enteroendocrinas. Por otro lado, se ha demostrado que la acción directa del GSPE también modula la secreción de GIP y PYY, así como una reducción de la secreción de CCK. Los resultados obtenidos en el cultivo de organoides han demostrado que el GSPE aumenta los principales marcadores de las células L y modula los factores de transcripción involucrados en la diferenciación de éstas. Consecuentemente, estos resultados señalan que promover la diferenciación de las células L es un mecanismo de acción del GSPE en tratamientos prolongados. Por otro lado, la investigación realizada en tratamientos subcrónicos ha revelado que el GSPE modifica la composición de la microbiota intestinal y que el perfil microbiano correlaciona con los parámetros metabólicos del huésped, del cual destaca la correlación con los niveles plasmáticos aumentados de la hormona GLP-1 activa. Además, se ha encontrado una nueva fuente de compuestos naturales bioactivos, el hidrolizado de pata de pollo, el cual se ha demostrado que actúa como un agente antihiperglicémico en ratas que presentan una homeóstasis de la glucosa alterada, debido a la capacidad de inhibir la actividad de DPP-IV y de aumentar la secreción endógena de GLP-1. En conclusión, los resultados obtenidos en esta tesis doctoral muestran que los compuestos naturales bioactivos actúan en el sistema endocrino, con lo cual éstos podrían ser unos agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de la obesidad y diabetes.

In the last decade, there has been an increasing prevalence of obesity and metabolic-associated diseases. In view of this fact, finding preventive therapies, as well as treatments for these diseases is of great interest for public health. Gut hormones secreted from enteroendocrine cells (EECs) play a key role in the regulation of food intake and glucose homeostasis. In this context, the research of this thesis has focused on the role of natural bioactive compounds on the enteroendocrine system. Our research group reported in previous studies that grape seed proanthocyanidin extract (GSPE) increased GLP-1 plasma levels in rats. In this thesis, we elucidated that such increase might be in part explained by the direct action of GSPE on enteroendocrine cells. Moreover, we demonstrate that GSPE also modulates the secretion of the main gut hormones by directly acting on EECs, inducing an increase of GIP and PYY release, while reducing CCK release. The results obtained in this thesis using organoids culture demonstrated that GSPE up-regulate the main markers of L-cell and modulate transcription factors involved in L-cell differentiation, and thereby point out that the promotion of L-cell differentiation is a mechanism by which GSPE act in prolonged treatments. Moreover, our findings in mid-term treatments revealed that gut microbiota composition is modulated by GSPE and such microbial composition profile correlates with host metabolic parameters, and remarkably with increased active GLP-1 plasma levels. Furthermore, we found a new source of natural bioactive compounds, chicken leg hydrolyzate, and demonstrated that it acts as antihyperglycemic agent in disrupted-glucose homeostasis animals due to the capacity of inhibiting DPP-IV activity and enhancing endogenous GLP-1 release . In conclusion, the findings obtained in this thesis show that natural bioactive compounds act through different mechanisms on the enteroendocrine system, and thereby could be good therapeutic agents to treat obesity and glucose homeostasis disruption.