Influencia de las variantes genéticas y genómicas mitocondriales y del estrés oxidativo en la homeostasis del calcio: relación con la fisiopatogenia de la fibrilación auricular tras cirugía cardiaca

Abstract

La fibrilación auricular postoperatoria es la complicación más frecuente tras cirugía cardiaca. La fisiopatogenia de esta arritmia no es totalmente conocida. Se han estudiado elementos auriculares y electrofisiológicos, y se han identificado ciertos factores postoperatorios como desencadenantes. La mitocondria es la fuente de energía de la célula gracias a la cadena respiratoria, cuyas proteínas están codificadas por el ADN mitocondrial. El genoma mitocondrial presenta una alta tasa de mutación, por lo que las variantes de la normalidad o polimorfismos determinan los haplogrupos mitocondriales. El Haplogrupo H codifica proteinas más eficientes, generando mayor ATP y daño oxidativo. Estudios previos observaron que ciertas alteraciones en el ADNmt y el estrés oxidativo están implicados en la génesis de la fibrilación auricular; sin embargo, la influencia del haplogrupo sobre esta arritmia nunca ha sido estudiada. También se ha hallado asociación entre el número de copias de ADNmt y el envejecimiento y algunas enfermedades cardiacas; no obstante, su efecto sobre la fibrilación auricular tampoco ha sido estudiado. Recogimos muestras de tejido auricular humano de 62 pacientes intervenidos de cirugía cardiaca en un hospital español. Se diseñó un estudio de casos y controles, de manera que las muestras se agruparon según el ritmo cardiaco: Grupo 1, fibrilación auricular preoperatoria (control positivo); Grupo 2, ritmo sinusal preoperatorio sin fibrilación auricular postoperatoria (control negativo); y Grupo 3, ritmo sinusal preoperatorio con fibrilación auricular postoperatoria (caso). Se analizaron las siguientes variables mitocondriales: haplogrupos, contenido relativo de ADNmt, daño oxidativo y deleción común (deleción 4977pb). También se evaluaron los siguientes factores celulares y electrofisiológicos: tamaño cellular, corriente de entrada de calico a través de canales tipo L (ICaL) y liberación espontánea de calcio desde el retículo sarcoplasmático. Se obtuvo un modelo de regresión multivariante para analizar el efecto del haplogrupo H y del contenido relativo de ADNmt sobre la incidencia de la fibrilación auricular postoperatoria, ajustando por los factores de confusión previamente identificados. Se observó que las variantes genéticas y genómicas mitocondriales influyen en la fisiopatogenia de la fibrilación auricular postoperatoria, ya que determinan una diferente eficiencia de la cadena respiratoria, y por tanto distinta producción de ATP y daño oxidativo. Estos factores mitocondriales también se asociaron con alteraciones en las corrientes de calcio de los cardiomiocitos auriculares. Este estudio abre un camino para estudios de diseño prospectivo con mayor número de muestras que permitan confirmar, o rechazar, nuestros resultados iniciales.

Postoperative atrial fibrillation is the most common complication following cardiac surgery. The pathogenesis of this arrhythmia is not completely known. Atrial and electrophysiological elements have been studied, and postoperative factors have been identified as triggers. Mitochondrion is the energy source of the cell thanks to respiratory chain complex, whose proteins are coded by mitochondrial DNA. With a high mutation rate, normality variants or polymorphisms determinate mitochondrial haplogroup classification. Haplogroup H leads to the most efficient proteins, thus generating more ATP and oxidative damage. Previous studies have found that mitochondrial DNA alterations and oxidative stress are also involved in atrial fibrillation, but haplogroup influence has never been studied. mtDNA copy number has been associated with ageing and some heart disease; however, nobody has studied its effect on atrial fibrillation. We have collected samples of human atrial tissue from 62 patients who underwent cardiac surgery in a Spanish hospital. We designed a case-control study, so that the samples belonged to one of the following groups, depending on the heart rhythm: Group 1, preoperative atrial fibrillation (positive control); Group 2, preoperative sinus rhythm without postoperative atrial fibrillation (negative control); and Group 3, preoperative sinus rhythm with postoperative atrial fibrillation (case). Mitocondrial variables were analized: haplogroups, relative mtDNA content, oxidative damage and common deletion (4977bp deletion). Cellular and electrophysiological factors were also determined: cellular size, calcium inflow current through type-L channels (ICaL) and calcium spontaneus liberation from sarcoplasmic reticulum. A multivariant regression model was obtained for assessing the effect of haplogroup H and relative mtDNA content over the incidence of postoperative atrial fibrillation, adjusting by previoulsy identified clinical confounding factors. We found that mitochondrial genetic and genomic variants were involved in postoperative atrial fibrillation pathogenesis, as they determinate different respiratory chain efficiency, and ATP and oxidative stress generation. These mitocondrial factors were also associated with alterations in calcium currents in atrial cardiomyocytes. This study opens the way to prospective designs with larger number of samples in order to confirm, or dispel, our initial results.