Role of p38α in lung tumor progression

Abstract

Tumors evolve by sequentially acquiring genetic abnormalities, like K-Ras activation and Tp53 loss of function, which enable transformed cells to survive, proliferate, invade, and reprogram their microenvironment. Simultaneously, transformed cells need to cope with a stressful scenario, including an accelerated metabolism, genome instability, or immune surveillance. Therefore, cancer cells must rely on some non-oncogenic signaling pathways to tolerate homeostatic control deficiencies, adapt to the new demands, and monitor continuous changes in the microenvironment to respond accordingly. The p38 MAPK signaling pathway is a stress-related pathway that cells use to transduce extracellular cues and orchestrate appropriate responses. p38α, the most widely expressed p38 MAPK family member, has been classically attributed tumor suppressor functions due to its ability to arrest the cell cycle, induce cell differentiation, and trigger apoptosis. Nevertheless, in several human tumor types, p38 MAPK activity levels have been found increased and sometimes correlated to poor survival, suggesting a pro-tumorigenic role. In this study, we observed a negative correlation between p38α mRNA expression levels and the overall survival of lung adenocarcinoma patients. Using a K-RasG12V driven mouse model of lung cancer, we show that indeed p38α signaling plays a dual role during lung tumorigenesis. On one hand, p38α avoids malignant transformation in lung epithelial cells by promoting their differentiation. However, in the transformed lung epithelial cells, p38α enhances proliferation as well as the secretion of inflammatory cytokines to form a favorable niche for cancer progression. p38α also plays a pro-tumorigenic role by promoting tumor vascularization and immunotolerance of tumor-infiltrated myeloid cells. Altogether, our data suggest that targeting this pathway might be therapeutically useful for lung adenocarcinoma.

Los tumores evolucionan al adquirir anormalidades genéticas de manera secuencial, como la activación de K-Ras y la pérdida de funcionalidad de Tp53, que permiten a las células transformadas sobrevivir, proliferar, e invadir, así como acondicionar su microambiente. Simultáneamente, las células transformadas también han de lidiar con situaciones de estrés, incluyendo un metabolismo acelerado, un genoma altamente inestable, o el sistema de vigilancia de las células inmunes. Por lo tanto, las células cancerosas han de apoyarse en vías de señalización no-oncogénicas que les permiten tolerar las deficiencias en los sistemas de control de homeostasis, adaptarse a los nuevos requerimientos funcionales, y monitorizar los cambios en el microambiente para responder de manera apropiada. La vía de las p38 MAPK está íntimamente relacionada con la respuesta al estrés y es utilizada por las células para transducir señales extracelulares y orquestrar las respuestas correspondientes. p38α es el miembro de la familia de p38 MAPK más ampliamente expresado, y se le han atribuido clásicamente funciones supresoras tumorales gracias a su habilidad para detener el ciclo celular, inducir diferenciación, y desencadenar procesos apoptóticos. No obstante, hay evidencia de que el nivel de actividad de p38 MAPK podría estar incrementado en varios tipos de tumor humanos y, en algunos casos, se ha correlacionado con una baja supervivencia, lo que sugiere un papel pro-tumoral. En este estudio, hemos observado una correlación negativa entre los niveles de expresión de p38α y la supervivencia en pacientes de adenocarcinoma pulmonar. Hemos usado un modelo murino de cáncer de pulmón inducido por la expresión del oncogén K-Ras para demostrar que, efectivamente, p38α juega un papel dual durante el desarrollo de la carcinogénesis de pulmón. Por una parte, p38α evita la transformación maligna de las células pulmonares epiteliales sanas mediante la inducción de diferenciación celular. Sin embargo, en las células epiteliales pulmonares transformadas, p38α estimula la proliferación y la secreción de citocinas inflamatorias que preparan un nicho favorable para la progresión tumoral. p38α también juega un rol pro-tumorigénico al promover la vascularización del tumor y la immunotolerancia por parte de las células mieloides infiltradas. En conjunto, nuestros datos sugieren que la inhibición de esta vía de señalización podría ser útil en términos terapéuticos para los casos de adenocarcinoma de pulmón.