Nous biomarcadors per la detecció i pronòstic del càncer de pròstata

Abstract

INTRODUCCIÓ:

L'antigen prostàtic específic (PSA) segueix sent el biomarcador més utilitzat per a la detecció del càncer de pròstata (CaP), tot i els problemes relacionats amb resultats falsos positius i el sobrediagnòstic de tumors clínicament insignificants. En els últims anys s'han proposat nous biomarcadors amb l'objectiu d'augmentar l'especificitat i distingir el càncer agressiu del no agressiu.

La hipòtesi principal dels estudis inclosos en aquesta tesi és que els biomarcadors de CaP estudiats: % [-2] proPSA, Prostate Health Index (PHI), PCA3 i miARNs són útils per millorar l'eficàcia en el diagnòstic del CaP, permetent així reduir el nombre de biòpsies negatives obtingudes amb l'algoritme utilitzat actualment. D'altra banda, aquests biomarcadors s'associen amb l'agressivitat del tumor, fet que permet distingir els CaP de baix risc dels d'alt risc de progressió.

METODOLOGIA:

1. Es va realitzar un primer estudi, que incloïa un total de 354 pacients amb biòpsia positiva o negativa. S’ analitzà [-2] proPSA en sèrum i es féu el càlcul de PHI. També es desenvolupà un model multivariat incloent %[-2] proPSA i PHI per predir el CaP en pacients amb PSA <10 μg/L. A més, s’estudià la influència del volum prostàtic en el rendiment diagnòstic d'aquests models. Les dades es publicaren en els articles "Clinical utility of %p2PSA and prostate health index in the detection of prostate cancer" i "The influence of prostate volume in prostate health index performance in patients with total PSA lower than 10 μg/L".

2. En un segon estudi, s’analitzà l'expressió de l'ARN no codificant del gen PCA3 en l’orina de 122 pacients sotmesos a biòpsia per PSA >4 μg/L. Les dades es publicaren a l'article "Real-time PCR PCA3 assay is a useful test Measured in Urine to improve prostate cancer detection".

3. En l'últim estudi, s’analitzaren 5 microARNs en exosomes i sediments de mostres d'orina post massatge prostàtic de 60 pacients amb càncer de pròstata i 10 voluntaris sans. S’estudià la seva expressió mitjançant PCR quantitativa. Les dades es publicaren a l'article "Exosomal and Non-Exosomal Urinary miRNAs in Prostate Cancer Detection and Prognosis".

CONCLUSIONS:

- % [-2] proPSA i PHI són útils en la detecció del CaP i superen el rendiment diagnòstic de PSA total i % PSA lliure. - % [-2] proPSA i PHI mostren una associació significativa amb l'agressivitat del tumor. - La implementació d'aquests biomarcadors a la clínica milloraria la precisió en la detecció del CaP, reduint el nombre de biòpsies innecessàries i millorant la predicció de l'agressivitat del tumor. - La introducció de PHI i %[-2] proPSA millora el rendiment diagnòstic per detectar el CaP d'un model multivariat que inclou PSA total,% PSA lliure, edat del pacient i volum prostàtic. - El volum prostàtic és un factor clau en la interpretació dels biomarcadors per detectar CaP. - L'índex de PCA3 és útil en la detecció de CaP, superant el rendiment diagnòstic de PSA total i %PSA lliure. - No es trobà associació significativa de l'índex de PCA3 amb l'agressivitat del tumor. - MiR-21, miR-141, miR-214 i miR-375 en els sediments urinaris presenten diferències significatives comparant els grups de pacients amb CaP versus controls sans. - MiR-21, miR-375 i let-7c en exosomes urinaris presenten diferències significatives comparant els grups de pacients amb CaP versus controls sans. - MiR-21, miR-141 i miR-214 en sediments urinaris són capaços de distingir de manera significativa els grups de pacients amb CaP d'alt risc i intermedi versus els de baix risc i controls sans. - MiR-21, miR-375 i let-7c en exosomes urinaris són capaços de distingir de manera significativa els grups de pacients amb CaP d'alt risc i intermedi versus els de baix risc i controls sans.

PSA remains as the most used biomarker in the management of early prostate cancer (PCa), in spite of the problems related to false positive results and overdiagnosis. New biomarkers have been proposed in the last years with the aim to increase specificity and to distinguish aggressive from non-aggressive PCa. The main hypothesis of the studies included in this thesis is that several PCa biomarkers (%[-2] proPSA, PHI, PCA3 and miRNAs) are useful for improving the accuracy in the diagnosis of PCa, reducing the number of negative biopsies obtained with the current algorithm. Moreover, these biomarkers are associated with the aggressiveness of the tumor, distinguishing low-risk PCa from high-risk PCa patients. The results suggest that % [-2] proPSA i PHI are useful in the detection of PCa, with higher accuracy than PSA and % freePSA and that they are significantly associated with the tumor aggressiveness’. Therefore, the implementation of these biomarkers in routine will reduce the percentage of unnecessary biopsies. Besides, the inclusion of PHI and % [-2] proPSA in a multivariate model including total PSA, %free PSA, age and prostate volume improves the diagnostic accuracy for PCa. Available results about PCA3 score showed its usefulness to decide the repetition of biopsy in patients with a previous negative result, although its relationship with the aggressiveness of the tumor is controversial. According to our data, PCA3 score is useful in the detection of PCa, surpassing the diagnostic accuracy of total PSA and % free PSA. However, no significant association between PCA3 score and the aggressiveness of the tumor was found. More recently, aberrant microRNA expression in PCa has been reported by different authors. Our preliminary results suggest the utility of several exosomal and non-exosomal urinary microRNAs in the detection and prognosis of PCa. Although several of these new biomarkers have been recommended by different guidelines, large prospective and comparative studies are necessary to establish their value in PCa detection and prognosis.