Inhibición de la síntesis de neurotransmisor en neuronas dopaminérgicas de los ganglios basales. Localización celular del receptor H3 de histamina

Abstract

En esta tesis se pretende aportar datos experimentales que ayuden a comprender las interacciones entre el sistema neuronal histaminérgico y otros sistemas de neurotransmisores presentes en los ganglios basales, particularmente el dopaminérgico. Dicho conocimiento podría ayudar a paliar patologías tales como la adicción a drogas de abuso, la esquizofrenia o la enfermedad de Parkinson. Al intentar estudiar efectos de ligandos de receptores sobre la síntesis de dopamina nos encontramos ante un posible efecto de retroinhibición en nuestras preparaciones estriatales ex vivo, que decidimos estudiar en profundidad antes de pleantear futuros estudios farmacológicos. El sistema histaminérgico, a través del receptor H3 de histamina, modula la síntesis y liberación de otros neurotransmisores como la dopamina (Molina-Hernandez et al. 2000), la serotonina (Schickler et al. 1988), la noradrenalina (Schickler et al. 1989), el glutamato (Molina-Hernandez et al. 2001) y el GABA (Arias-Montaño et al. 2001). Sin embargo, aunque es conocida la amplia distribución de los receptores H3 (Pillot et al. 2002a) y existen pruebas indirectas de su variada localización celular (Arias-Montano et al. 2001, Molina-Hernandez 2001, Bacciottini et al. 2002), su presencia en los distintos tipos celulares de los ganglios basales no ha sido directamente estudiada. Para interpretar efectos de ligandos H3 sobre los ganglios basales, en el trabajo de esta tesis nos preguntamos ¿en qué poblaciones celulares se encuentra el receptor H3? Al modular la actividad de otros sistemas de neurotransmisores y en especial de la dopamina, el H3R puede participar en diversas patologías como el Parkinson, la esquizofrenia o la adicción a las drogas de abuso, todas ellas acompañadas por una disfunción del sistema dopaminérgico de los ganglios basales. Por ello, y debido a que el imetit (agonista H3R) retrasa el reinicio de la autoadministración de cocaína (Rosell et al. en preparación) nos planteamos estudiar si la presencia del H3R en neuronas dopaminérgicas se ve alterada en un modelo de patología adictiva: la autoadministración de cocaína. Sin embargo, las técnicas histoquímicas no permiten el estudio en profundidad del mecanismo de acción de los receptores histaminérgicos sobre la neurotransmisión dopaminérgica. Por este motivo, pasamos a estudiar la síntesis de dopamina ex vivo, al ser ésta exclusiva de neuronas catecolaminérgicas. Resultados de otro miembro del grupo confirmaron la inhibición por parte del agonista H3 imetit de la velocidad de síntesis de dopamina. A la hora de testar otros fármacos nos encontramos inesperadamente con una disminución de la síntesis claramente dependiente del tiempo de incubación que atribuimos a la retroinhibición de la dopamina sobre la TH. Sabiendo que los estudios más detallados sobre este tema han sido llevados a cabo in vitro con enzima recombinante, nos preguntamos ¿Podemos estudiar cómo retroinhibe la dopamina a la tirosina hidroxilasa en cerebro incubado ex vivo?