Desenvolupament del programari ArIS (Artificial Intelligence Suite): implementació d’eines de cribratge virtual per a la química mèdica

Abstract

El disseny molecular de sistemes d’interès per a la química mèdica i per al disseny de fàrmacs sempre s’ha trobat molt lligat a la disponibilitat sintètica dels resultats. Des del moment que la química combinatòria s’incorpora dins de l’esquema sintètic, canvia el paper que ha de jugar la química computacional: la diversitat d’estructures possibles a sintetitzar fa necessària la introducció de mètodes, com el cribratge virtual, que permetin avaluar la viabilitat de grans quimioteques virtuals amb un temps raonable.

Els mètodes quimioinformàtics responen a la necessitat anterior, posant a l’abast de l’usuari mètodes eficaços per a la predicció teòrica d’activitats biològiques o propietats d’interès. Dins d’aquests destaquen els mètodes basats en la relació quantitativa d’estructura-activitat (QSAR). Aquests han demostrat ser eficaços per l’establiment de models de predicció en l’àmbit farmacològic i biomèdic. S’ha avaluat la utilització de mètodes QSAR no lineals en la teràpia fotodinàmica del càncer, donat que és una de les línies de recerca d’interès del Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) de l’IQS. El disseny de fotosensibilitzadors es pot realitzar a partir de la predicció de propietats fisicoquímiques (com l’espectre d’absorció i la hidrofobicitat del sistema molecular), i de l’estudi de la seva localització subcel•lular preferent, la qual ha demostrat recentment jugar un paper molt important en l’eficàcia del procés global.

Per altra banda, les xarxes neuronals artificials són actualment un dels mètodes més ben valorats per a l’establiment de models QSAR no lineals. Donat l’interès de disposar d’un programari capaç d’aplicar aquests mètodes i que, a més, sigui prou versàtil i adaptable com per poder-se aplicar a diferents problemes, s’ha desenvolupat el programari ArIS. Aquest inclou els principals mètodes de xarxes neuronals artificials, per realitzar tasques de classificació i predicció quantitativa, necessaris per a l’estudi de problemes d’interès, com és la predicció de l’activitat anti-VIH d’anàlegs de l’AZT, l’optimització de formulacions químiques o el reconeixement estructural de grans sistemes moleculars

El diseño molecular de sistemas de interés para la química médica y para el diseño de fármacos siempre ha estado condicionado por la disponibilidad sintética de los resultados. Desde el momento en que la química combinatoria se incorpora en el esquema sintético, cambia el papel de la química computacional: la diversidad de estructuras que pueden sintetizarse hace necesaria la introducción de métodos, como el cribado virtual, que permitan evaluar la viabilidad de grandes quimiotecas virtuales en un tiempo razonable.

Los métodos quimioinformáticos responden a la necesidad anterior, ofreciendo al usuario métodos eficaces para la predicción teórica de actividades biológicas o propiedades de interés. Entre ellos destacan los métodos basados en la relación cuantitativa de estructura-actividad (QSAR), que han demostrado ser eficaces para establecer modelos de predicción en el ámbito farmacológico y biomédico. Se ha evaluado la utilización de métodos QSAR no lineales en terapia fotodinámica del cáncer, dado que es una de las líneas de investigación de interés del Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) del IQS. El diseño de fotosensibilizadores se puede realizar a partir de la predicción de propiedades fisicoquímicas (como su espectro de absorción o su hidrofobicidad) y del estudio de su localización subcelular preferente, la cual ha demostrado recientemente jugar un papel muy importante en la eficacia del proceso global.

Por otro lado, las redes neuronales artificiales son actualmente uno de los métodos mejor valorados para establecer modelos QSAR no lineales. Es por ello que resulta muy interesante disponer de un programa capaz de aplicar estos métodos y que, además, sea lo suficientemente versátil y adaptable como para poder aplicarse a distintos problemas, según las necesidades del usuario. Por este motivo se ha desarrollado el programa ArIS, el cual incluye los principales métodos de redes neuronales artificiales para realizar tareas de clasificación y predicción cuantitativa, necesarios para el estudio de problemas de interés como la predicción de la actividad anti-VIH de análogos del AZT, la optimización de formulaciones químicas o el reconocimiento estructural de grandes sistemas moleculares.

Molecular modelling of interesting systems for medicinal chemistry and drug design highly depends on availability of synthetic results. Since combinatorial chemistry was incorporated into the synthetic scheme, the role of computational chemistry has changed: the structural diversity of candidates to be synthesized requires the introduction of computational methods which are able to screen large virtual libraries.

Answering to this requirement, chemoinformatics offers many kinds of different methods for predicting biological activities and molecular properties. One of the most relevant techniques among them is Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR), which can be used to establish prediction models for both, pharmacological and biomedical sectors. The use of non- linear QSAR methods has been evaluated in photodynamic therapy of cancer, one of the research areas of the Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) at IQS. Molecular design of photosensitizers can be performed by computational studies of their physicochemical properties (absorption spectra or hydrophobicity, for example) and subcellular localization, which becomes a key factor in the efficacy of the overall process.

Furthermore, artificial neural networks are nowadays rated as one of the very best methods for establishing non-linear QSAR models. Developing software that includes all these methods would be certainly interesting. Implemented algorithms should be versatile and easily adaptable for their use in any problems. We have developed ArIS software, which includes the most important methods of artificial neural networks for classification and quantitative prediction. ArIS has been used to predict anti-HIV activity of AZT-analogues, for optimization of chemical formulations and for structural recognition in large molecular systems, among others.