Efecto del síndrome metabólico provocado por una dieta rica en grasa en ratones APPswe/PS1dE9, modelo experimental de la enfermedad de Alzheimer, y posibles terapias farmacológicas

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia progresiva más común. En base al incremento de la prevalencia esperada, es considera la epidemia del siglo XXI. En consecuencia, surge una gran necesidad de encontrar un tratamiento eficaz contra esta patología.

Diversos estudios han relacionado la diabetes mellitus del tipo 2 (DMT2) con esta enfermedad neurodegenerativa. De hecho, estudios epidemiológicos han confirmado que las personas con DMT2 presentan mayor prevalencia de desarrollar la EA y viceversa. Uno de los principales problemas es que no existen marcadores precoces para poder detectar la enfermedad y tratarla en estadios previos a la muerte neuronal por lo que el primer estudio de esta tesis doctoral se ha centrado en la detección molecular de estos marcadores en el modelo de ratón APPswe/PS1dE9, modelo experimental de la EA familiar alimentados con dieta en rica en grasa a 3 meses de edad. Los resultados obtenidos demostraron la disminución de los niveles proteicos de IDE, ADAM10 Y PGC1alfa, además de pNMDAR2B, lo cual favorece el incremento de beta1-40 y beta1-42 insoluble y beta1- 40 soluble, favoreciendo la temprana neuropatología de la EA.

Diversos estudios epidemiológicos han demuestrado que el tratamiento crónico con antiinflamatorios previene el desarrollo de la EA o al menos retrasa su progresión. Uno de los principales problemas del uso crónico de estos fármacos es la toxicidad gástrica que provocan, por lo que este trabajo se ha centrado en el estudio del tratamiento con dexibuprofeno (DXI), enantiomero activo del ibuprofeno, durante 3 meses en ratones APPswe/PS1dE9 hembras de 6 meses de edad. Los resultados obtenidos han demostrado que el tratamiento crónico del DXI disminuye la activación glial y, por consiguiente, la liberación de citocinas proinflamatorias. Esta situación resulta en una reducción de la fosforilación de TAU a través de vía de señalización de c-ABL/CABLES/pCDK5 y de la insulina. Además, los ratones tratados mostraron niveles proteicos más bajos de BACE1 lo que conduce al incremento de p-CREB y disminución de la beta1- 42 soluble e insoluble, lo cual conduce la disminución de placas beta amiloide. Acorde con esto, IDE también mostró un incremento en los animales tratados, datos que concuerdan con la mejora cognitiva observada. Por todo ello, el tratamiento crónico con DXI podría constituir un fármaco potencial para la EA.

Como se ha comentado previamente, se ha descrito que existe una relación directa entre la DMT2 asociada a la ingesta de la dieta rica en grasa y la EA. Sin embargo, el mecanismo que les relaciona mantiene sin esclarecerse. La memantina (MEM) es un antagonista del receptor de NMDA que actualmente se utiliza para la EA. El objetivo de este estudio es esclarecer los efectos de este fármaco, administrado durante 2 meses, en ratones APP/PS1 de 6 meses de edad exacerbados con la ingesta de dieta rica en grasa, además de intentar determinar los posibles mecanismos moleculares que conectan la EA y DMT2. Los resultados obtenidos mostraron la mejora significativa de los parámetros periféricos en los animales tratados con MEM y alimentados con dieta rica en grasa. Además, se demostró una disminución de la neuroinflamación, pérdida cognitiva, deposición de placas beta amiloide y resistencia a la insulina en el hipocampo. A su vez, los animales tratados presentaron la activación de moléculas involucradas en la vía de la insulina en el hígado, sin embargo, curiosamente, no se detectaron niveles proteicos ni expresión del receptor de NMDA en el tejido hepático. Por consiguiente, además de demostrar el papel fundamental del beta amiloide en los desórdenes metabólicos, este estudio sugiere la posible aplicación de la MEM en los desórdenes metabólicos como es el caso de la DMT2.

Alzheimer´s disease (AD) is most common form of dementia which is considered as the epidemic of XXI century. Several studies have demonstrated the link between AD and type 2 diabetes mellitus (T2DM), in fact, epidemiological studies have suggested that people suffering from AD have more prevalence to develop T2DM and vice versa. The lack of early biomarkers for the diagnosis of this neurogenerative disease makes its prevention and treatment less effective. Therefore, the aim of this first study has been to detect early changes in a presymptomatic APPswe/PS1dE9 familial AD mouse model at 3 months of age fed with high fat diet (HFD). Our results demonstrated the IDE, ADAM10 and PGC1alpha together with NMDA2B receptor are involved in the increase of insoluble beta1-40 and beta1-42 and soluble beta1-40, favoring the early neuropathology of AD.

In addition, it has been published that antiinflamatory chronic treatments prevent the development of AD, however, the main adverse effect is its gastric toxicity. Our study has focused on the effect of dexibuprofen, the active enantiomer or ibuprofen, in APPswe/PS1dE9 mice at 6 months old after a chronic treatment. The observed results showed that the reduction of glial activation caused by dexibuprofen intake, decrease the TAU phosphorylation through c-ABL/CABLES/pCDK5 and insulin pathway. Moreover, BACE1 protein level was decreased in treated animals dealing to reduction of beta amyloid deposits and, therefore, improvement of cognitive decline.

Finally, the link between T2DM and AD has been widely described, however, the mechanism which connect both pathologies remains unclear. Memantine is an antagonist of NMDA receptor used nowadays as treatment for AD. The objective of this last study has been to clarify the effects of MEM in a mixed, T2DM and AD, mice model in APPswe/PS1dE9 fed with high fat diet at 6 months old. Our results demonstrated that MEM improves the peripheral parameters, likewise the neuroinflammation, Beta amyloid plaque deposition, memory decline and insulin resistance in the hippocampus. In addition, MEM activated insulin pathway in the liver. Therefore, the use of this drug could be a possible therapeutic strategy for metabolic disorders such as T2DM.