Fenotipo y genotipo de los síntomas negativos en la esquizofrenia: Conceptualización, evaluación y su relación con el polimorfismo Val66Met del BDNF

Abstract

Esta tesis pretende realizar una actualización de los síntomas negativos en la esquizofrenia en lo que respecta a su conceptualización, su caracterización, su evaluación y su predicción a través de marcadores genéticos y clínicos. Los objetivos de esta tesis surgieron de la necesidad, tanto en el ámbito clínico como en el de investigación, de un mejor y mayor abordaje de estos síntomas. Y es que la esquizofrenia es un trastorno en el que se ha avanzado considerablemente en lo que refiere a la mejora del tratamiento farmacológico para paliar la sintomatología positiva; sin embargo, el papel del tratamiento farmacológico y psicológico para la esfera negativa ha sido mucho más limitado, presentando escaso impacto sobre estos síntomas. Son numerosos los motivos que subyacen a esta falta de eficacia en los tratamientos existentes hasta el momento: falta de consenso en la definición de estos síntomas, así como en su evaluación; falta de conformidad en lo que respecta a los sustratos biológicos que los subyacen y los mecanismos de neurotransmisión implicados en la aparición de esta sintomatología; controversias relacionadas con la aparición y evolución de esta sintomatología a lo largo de las diferentes fases de la enfermedad, etc.

En las últimas décadas se han desarrollado diversas escalas clínicas para la cuantificación y medida de esta sintomatología, pero el uso de éstas ha ido evidenciando claras limitaciones psicométricas y conceptuales. En este contexto surgieron la CAINS y la BNSS, dos escalas que demostraron características más actualizadas y óptimas en comparación con las escalas tradicionales. El primer estudio de la presente tesis doctoral se basa en la traducción y validación de la CAINS.

Por otro lado, marcadores genéticos, inflamatorios, inmunológicos y neurotróficos han sido objeto de estudio con el propósito de predecir esta sintomatología y su evolución. Centrándonos en los primeros, se ha evidenciado que algunos marcadores genéticos y su interacción con el ambiente tienen un papel clave en la etiología y fisiopatología de la esquizofrenia. Sin embargo, en el caso de algunos marcadores, también se ha sugerido que pueden no tener un papel clave en la etiología per se de la enfermedad, sino que pueden actuar como posibles moduladores de la sintomatología clínica, como podría ser el caso del polimorfismo Val66Met del BDNF. Es sobre este gen en el que se focaliza el segundo estudio incluido en esta tesis.

Otro factor de interés es el estudio del patrón evolutivo de la sintomatología negativa a lo largo de las diferentes fases de la enfermedad, así como los diferentes factores que puedan desempeñar un rol predictor de severidad en estos síntomas a largo plazo. El tercer estudio de esta tesis se centra en esta área.

En resumen, los síntomas negativos deben considerarse claro objetivo y diana principal para una intervención temprana en personas diagnosticadas de esquizofrenia para asegurar la máxima recuperación sintomática, funcional y psicosocial. Por ello, los esfuerzos de la presente tesis doctoral se han centrado en la conceptualización, evaluación, tipificación -tanto clínica como biológica-, en la evolución y predicción de la severidad de los síntomas negativos en las primeras fases de la esquizofrenia.

The present thesis aims to update the negative symptoms of schizophrenia with regard to their conceptualization, characterization, evaluation and prediction through genetic and clinical markers. The objectives of this thesis arose from the need, in the clinical as well as the research field, for a better and greater approach to this symptomatology. Schizophrenia is a disorder in which there has been considerable progress in improving pharmacological treatments to alleviate the positive symptomatology. However, the role of pharmacological and psychological treatments for the negative symptoms has been much more limited, with little impact on these symptoms. There are many reasons underlying this lack of efficacy so far: lack of consensus in the definition of these symptoms; poor consensus in their evaluation; controversies regarding the underlying biological substrates and the neurotransmission mechanisms involved in the onset of this symptomatology; and controversies related to the appearance and the evolution of this symptomatology throughout different phases of the disease.

In the last decades several clinical scales have been developed for the measurement of this symptomatology, but use of these scales has shown psychometric and conceptual limitations. In this context, the CAINS and the BNSS emerged, two scales that showed more up-to-date and optimal characteristics compared to traditional scales. The first study of this doctoral thesis is based on the translation and validation of the CAINS.

On the other hand, in recent years, genetic, inflammatory, immunological and neurotrophic markers have been studied in order to predict this symptomatology and its evolution. Focusing on the former, it has been shown that some genetic markers and their interaction with the environment play a key role in the etiology and / or pathophysiology of schizophrenia. However, in the case of some markers, it has also been suggested that they may not play a key role in the etiology per se of the disease, but rather act as potential modulators of clinical symptomatology, such as the Val66Met polymorphism BDNF. It is this gene that the second study included in this thesis is focused on.

Another factor of interest is the study of the evolutionary pattern of the negative symptomatology throughout the different phases of the disease, as well as the different factors that may play a role in predicting a greater severity in these symptoms in the long term. The third study of this thesis focuses on this area.

In summary, negative symptoms should be considered a clear and primary target for early intervention in patients diagnosed with schizophrenia to ensure maximum recovery, including symptomatic, functional and psychosocial recovery. For this reason, the efforts of this doctoral thesis have focused on the conceptualization, evaluation, classification (both clinical and biological), evolution and prediction of negative symptoms severity in the early stages of schizophrenia.