El etamsilato como fármaco hemostático en la clínica del bovino. Farmacocinética, tolerancia y eficacia en la reducción del sangrado de heridas en la especie bovina

Abstract

El etamsilato es un fármaco ampliamente utilizado en medicina veterinaria y humana para el control de la hemostasia en diversos procesos patológicos, intervenciones quirúrgicas y manipulaciones obstétricas. Se ha descrito que su mecanismo de acción se basa en la interacción endotelio-plaquetas a nivel de la hemostasia primaria y presumiblemente mediado por la prostaciclina. Sin embargo, a pesar de su amplio uso en bóvidos, no existen trabajos científicos publicados que avalen su seguridad y eficacia en esta especie.<br/>Al objeto de sentar unas bases experimentales que avalaran su utilización en la clínica del vacuno se han llevado a cabo tres estudios, cuyos resultados analizados conjuntamente deberían permitir el uso del etamsilato sobre la base de criterios científicos.<br/>En primer lugar, para conocer la evolución de las concentraciones plasmáticas de etamsilato a lo largo del tiempo, se realizó un estudio farmacocinético a dosis única tras su administración intravenosa (IV) e intramuscular (IM) en terneros. Para ello se escogió una dosis de 7,5 mg/kg por ser la más representativa del rango de dosis utilizadas habitualmente en clínica.<br/>En segundo lugar, a fin de describir un margen de seguridad mínimo, se realizó un estudio de tolerancia local, tras la administración de 7,5 mg/kg por vía IM y otro de tolerancia general, tras la administración IV de dosis reiteradas. Para el estudio de la tolerancia general se escogió como referencia la dosis máxima de las utilizadas en la práctica habitual (12,5 mg/kg) y se duplicó para forzar la aparición de cualquier signo de intolerancia a nivel clínico, hemostático, hematológico o bioquímico. Asimismo, y con el mismo objetivo, se administró el producto durante 10 días consecutivos, por ser el doble de la máxima pauta recomendada.<br/>Finalmente, para avalar la eficacia del etamsilato en el control de la hemostasia se realizó un estudio en el que se midieron los efectos de una dosis única de etamsilato sobre el tiempo de sangría (TS). Se escogió el TS por ser un test estandarizado y que ya se había utilizado con éxito para la demostración de la eficacia del etamsilato en diversas especies. Se utilizó la dosis más alta de las recomendadas (12,5 mg/kg) para facilitar la detección de los efectos del producto, en una única administración. El estudio se realizó siguiendo un modelo cruzado de modo que cada animal actuó como su propio control tomando como referencia tanto su nivel basal como los efectos de la administración de un placebo.<br/>Las concentraciones plasmáticas del etamsilato tras su administración IV mostraron una distribución limitada, evidenciada por un Volumen de Distribución (Vd) de 0,44±0,10 L/kg, una eliminación rápida, con un aclaramiento (Cl) de 0,21±0,04 L/h.kg y una Semivida de eliminación (T1/2) de 1,49±0,16 h. Tras su administración IM se observó una Biodisponibilidad (F) muy elevada y superior al 98%. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas por ambas vías fueron substancialmente menores que las descritas en el hombre tras la administración de dosis equivalentes, a pesar de tener una T1/2 similar. <br/>El estudio de tolerancia reveló una ausencia de efectos tanto a nivel local, medida por las variaciones en la enzima creatinfosfokinasa (CK), como general, valorada por la sintomatología clínica y diversos parámetros sanguíneos (hematológicos, bioquímicos y hemostáticos). <br/>El estudio de eficacia mostró un descenso significativo del TS del 16% respecto a sus valores basales dos horas después de la administración IV de etamsilato. El porcentaje de disminución del TS fue mayor en aquellos animales que tenían el TS basal más largo, mostrando una correlación estadísticamente significativa. Sin embargo, el porcentaje medio de reducción fue sensiblemente menor a los descritos para otras especies animales o para el hombre y no alcanzó diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo control. <br/>Se concluye que el etamsilato es un fármaco útil para su uso como antihemorrágico en la práctica de la clínica de vacuno, siendo muy seguro para esta especie, tanto tras su administración IV como IM, sin producir ningún tipo de efectos adversos y mostrando una eficacia moderada a la dosis recomendada. Su administración IM permite mantener unos niveles plasmáticos más persistentes con una elevada biodisponibilidad y buena tolerancia local. Sin embargo, es necesario realizar ulteriores investigaciones para confirmar su eficacia en bóvidos a dosis y tiempos de determinación previamente validados.

Ethamsylate is a widely used drug in veterinary and human medicine for the control of hemostasis in several pathologic processes, surgical procedures and obstetric manoeuvres. It has been described that its mechanism of action is based on the interaction endothelium-platelet at the primary hemostasis level and, presumably mediated by prostacyclin. However, despite its widespread use in bovine, there are no published scientific reports supporting its safety and efficacy in this species.<br/>In order to obtain some experimental basis for its use in bovine practice three studies have been carried out, the results of which, analysed as a whole, should allow the use of ethamsylate upon scientific criteria.<br/>Firstly, in order to know the evolution of the plasmatic concentrations of ethamsylate versus time, a single dose pharmacokinetic study after its intravenous (IV) and intramuscular (IM) administration to calves was performed. For this purpose a dose of 7,5 mg/kg was chosen as the most representative of the dose range normally used in practice.<br/>Secondly, in order to describe a minimum safety margin, a local tolerance study after its administration of 7,5 mg/kg IM and another of general tolerance, after the IV repeated dosing, were performed. For the general tolerance study the maximum dose normally used in practice (12,5 mg/kg) was chosen as a reference and was duplicated in order to force the appearance of any sign of intolerance in the clincal examination or in the haemostatic, haematological or biochemical parameters studied. Also, and with the same objective, the product was administered during 10 consecutive days, since this is twice the maximum recommended treatment duration.<br/>Finally, in order to endorse the efficacy of ethamsylate in the control of hemostasis, a study measuring the effects of a single ethamsylate dose on bleeding time (BT), was carried out. BT was chosen since it is a standardised test and it had previously been successfully used for the demonstration of the efficacy of ethamsylate in several species. The maximum recommended dose (12,5 mg/kg) was selected in order to facilitate the detection of the effects of the product after a single administration. The study was performed following a cross-over design so each animal acted as its own control taking as references its basal level as well as the effects of the administration of a placebo.<br/>The plasmatic concentrations of ethamsylate after its IV administration showed a limited distribution, substantiated by a Volume of Distribution (Vd) of 0,44±0,10 L/kg, a rapid elimination, with a Clearance (Cl) of 0,21±0,04 L/h.kg and an elimination Half Life (T1/2) of 1,49±0,16 h. After its IM administration, a very high Bioavailability (F), over 98%, was observed. The plasmatic concentrations reached by both routes were substantially lower than those described in man after the administration of equivalent doses, despite having a similar T1/2. <br/>The tolerance study revealed an absence of effects both at local level, measured by the variations of the enzyme Creatinphosphokinase (CK), and at general level, assessed by the clinical symptomatology and several blood parameters (haematological, biochemical and hemostatic).<br/>The efficacy study showed a significant shortening of the BT of 16% respective to its basal values two hours after the IV administration of ethamsylate. The percentage of reduction of the BT was higher in those animals having the longest basal BT, showing a statistically significant correlation. However, the average percentage of reduction was sensitively lower than those described for other animal species or for humans and it did not reach statistically significant differences with respect to the control group.<br/>It is concluded that ethamsylate is a useful drug for its use as antihemorragic in bovine clinical practice, being very safe for this species after its IV or IM administration, without inducing any kind of adverse effects and having a moderate efficacy at the recommended dose. Its IM administration maintains more persistent plasmatic levels, with a high bioavailability and good local tolerance. However, it is necessary to carry out further research in order to confirm its efficacy in bovine at previously validated doses and timings.