Estudi de l'activitat antitumoral de nous compostos basats en metalls de transició

Abstract

Nowadays, cancer is one of the leading causes of death in developed countries. Therefore, there is great interest of developing new therapeutic strategies to improve the efficiency of current cancer treatments. The vulnerability of cancer cells to oxidative stress may be a therapeutic target for new anti-cancer agents design. Differential redox homeostasis in normal and malignant cells suggests that promoting upregulation of cellular reactive oxygen species (ROS) by pro-oxidant treatment could selectively target cancer cells without compromising the viability of healthy cells. The complexes generated in the cells showed a high capacity to induce DNA double-strand breaks through oxidative mechanisms, suggesting oxidative dependent mechanisms as its major biological targets. This activity has been demonstrated at both molecular (DNA plasmid) and cellular levels. In summary, the present work has characterized the mechanism by which the complexes exhibit anti-tumor activity against a large number of cell lines. This mechanism includes intracellular iron chelation and subsequent pro-oxidant activity by intracellular generated iron complexes. These complexes display a potent cytotoxic activity both in tumor cells and metastatic tumor stem cell-like. Therefore, altogether the results shown throughout the project provide functional evidences of a new family of metallodrugs with efficient anti-tumor activity aimed to disrupt tumor cell redox balance triggering cell death by oxidative-dependent mechanisms

En l’actualitat el càncer és una de les principals causes de mort en els països desenvolupats i per tant, hi ha un enorme interès en desenvolupar noves estratègies terapèutiques que millorin l’efectivitat dels actuals tractaments antitumorals. S’ha descrit que les alteracions metabòliques de les cèl·lules tumorals fan que estiguin sotmeses a un major estrès oxidatiu que les cèl·lules sanes i per tant són més vulnerables a agents pro-oxidants que puguin alterar el seu equilibri redox. Darrerament, aquesta diferència en l’estat redox s’està explorant com a diana pel desenvolupament de nous tractaments pel càncer. En aquest context, ens vam proposar analitzar l’activitat antitumoral de diferents famílies de complexes amb metalls de transició amb base aminopiridina que actuen com a eficients i robusts catalitzadors d'oxidació de substrats orgànics. Hem vist que aquests complexes presenten una elevada capacitat per induir talls en la doble cadena de DNA mitjançant mecanismes oxidatius, el que indica que aquest és una de les seves principals dianes biològiques. Aquesta activitat s’ha demostrat tant directament a nivell de DNA plasmídic com a nivell cel·lular. En resum, aquest estudi ha permès caracteritzar el mecanisme pel qual els compostos presenten una activitat antitumoral contra un elevat nombre de tipus cel·lulars. Aquest mecanisme inclou la quelació del ferro intracel·lular i la posterior activitat pro-oxidant dels complexes de ferro generats intracel·lularment, els quals exerceixen una potent activitat citotòxica tant en cèl·lules tumorals com en cèl·lules mare tumorals, causants de la metàstasi. Per tant, els resultats obtinguts en l’estudi proporcionen evidències funcionals d’una nova família de metal·lodrogues amb una eficient activitat antitumoral dirigida a alterar l’estat redox de les cèl·lules tumorals i a generar la seva mort per mecanismes oxidatius