La sobrecàrrega bioquímica de ferro en l’atenció primària. Prevalença i relació amb l’hemocromatosi hereditària i amb l’obesitat

Abstract

La ferritina elevada és el paràmetre indicatiu de sobrecàrrega bioquímica de ferro. Pot ser degut a una hemocromatosi hereditària (HH), tanmateix, més freqüentment, s’associa a patologies tan prevalents com l’obesitat o la diabetis mellitus (DM) 2, que formen part de la síndrome metabòlica. No podem obviar però, la seva relació amb situacions com l’abús d’alcohol, les hepatopaties, la inflamació, les infeccions, les neoplàsies, les anèmies amb hiperferritinèmia, l’hemocromatosi postransfusional, o altres causes molt menys freqüents com la hiperferritinèmia amb cataractes, l’aceruloplasminèmia, o l’atransferrinèmia o hipotransferrinèmia. La presentació de la tesi ha estat acceptada com a compendi de publicacions i revisa exhaustivament la situació actual dels trastorns del metabolisme del ferro aportant novetats en forma d’una carta científica, un original i un original breu. Aquest darrer s’ha inclòs com a annex d’acord amb les indicacions fetes per la comissió acadèmica del programa de doctorat en Medicina amb data 16 de març de 2017. Les dues primeres publicacions, que conformen la tesi doctoral, aprofundeixen en l’estudi dels trastorns que provoquen una sobrecàrrega bioquímica de ferro i centren l’interès en l’HH lligada al gen de l’hemocromatosi humana (HFE) per la seva potencial gravetat i en l’obesitat per la seva elevada prevalença, sent la població d’estudi el pacient de la consulta d’atenció primària. La primera publicació analitza la prevalença de la sobrecàrrega bioquímica de ferro i de l’HH en una mostra de població que consulta a dos centres d’atenció primària de la nostra zona. L’anàlisi en aquest tipus de mostra representa una novetat respecte als estudis precedents sobre prevalença d’estats de sobrecàrrega fèrrica que s’havien realitzat en poblacions escollides a l’atzar o identificades prèviament principalment a partir d’individus donants de sang. En aquest sentit, doncs, és una valoració inèdita en la nostra àrea. Estudia també la sobrecàrrega bioquímica de ferro en relació a les patologies associades a aquesta situació com l’esteatosi hepàtica no alcohòlica (EHNA), la síndrome metabòlica i la DM. Alhora avalua el cost d’un programa de cribratge d’estats de sobrecàrrega bioquímica de ferro en atenció primària.La segona publicació aprofundeix en la relació entre la reserva de ferro i l’obesitat a partir d’una mostra d’homes de raça caucàsica de la zona mediterrània obesos amb hiperferritinèmia i sense HH o altres causes més comunes de sobrecàrrega bioquímica de ferro, i conclou que presenten un increment en sèrum de les concentracions de la fracció soluble del receptor de la transferrina (sTFR). L’interès fonamental de l’estudi és haver detectat en homes obesos amb hiperferritinemia un dèficit funcional de ferro d’acord amb la presència d’unes concentracions elevades de sTFR en sèrum, i determinar que aquest dèficit s’associa sobretot amb l’obesitat abdominal.La tercera publicació, estudia una mostra d’homes de raça caucàsica de la nostra zona mediterrània amb hiperferritinèmia i amb o sense DM2, i en determina que les persones amb DM2 no insulinodependent no tenen major sobrecàrrega bioquímica de ferro (mesurada a partir de la ferritina en sèrum, l’índex de saturació de la transferrina (IST) i el sTFR) que els subjectes sense DM2. El grup amb DM2 presenta menor funció de les cèl·lules beta pancreàtiques (estimació percentual de la funció cel·lular beta en estat basal en l’Homeostatic Model Assessment (HOMA-%B)) però no hi ha diferències entre els dos grups (DM2 i no DM2) pel que fa a la sensibilitat a la insulina (estimació percentual de la sensibilitat a la insulina en l’Homeostatic Model Assessment (HOMA-%S)), a la inflamació (proteïna C reactiva) o a altres components de la síndrome metabòlica. Així doncs, aquest treball posaria en dubte el possible paper patogènic de la sobrecàrrega bioquímica de ferro en la DM2 en homes amb hiperferritinèmia.

Elevated iron is indicative of biochemical overload in routine analysis. It can appear as a consequence of hereditary hemochromatosis (HH), although it is more frequently related to obesity or diabetes mellitus (DM) 2, which are part of metabolic syndrome. As such, we cannot overlook its association with other situations including chronic alcohol consumption, inflammation, infection, liver disease, neoplasms, anemia with hyperferritinaemia, post-transfusion hemochromatosis or other less frequent alterations such as hyperferritinaemia-cataract syndrome, aceruloplasminemia, atransferrinemia or hypotransferrinemia. This thesis focuses on the detection and study of biochemical iron overload in primary care in our Mediterranean area. First, the relationship between biochemical iron overload and HH and the prevalence and frequency of distinct genetic mutations of the human hemochromatosis gene (HFE) was studied in this region. Taking into account the potential relationship between biochemical iron overload and both low-grade inflammation and insulin resistance, the project was subsequently extended to assess the relationship between biochemical iron overload and pathologies as common as obesity, DM and the components of metabolic syndrome. The interest generated by these issues has led to the publication in prestigious journals of the different articles included in this thesis. The thesis, which has been accepted as a compendium of published articles, thoroughly reviews the state-of-the-art of iron metabolism disorders and contributes new material in the form of three papers: a scientific letter, an original article, and an original brief report. The brief report has been included as an annex in accordance with the recommendations of the academic committee for the doctoral program in Medicine dated 16th March, 2017. The first paper analyzes the prevalence of biochemical iron overload and hereditary hemochromatosis in a sample of the population that attends two primary care centers in our area. Analysis of this type of sample is new with respect to previous studies on the prevalence of iron overload states carried out in randomly selected populations or in previously identified people, mainly from blood donors. Thus, it is an unprecedented assessment in our area. In addition, the paper reports on the study of biochemical iron overload in relation to associated pathologies in this context such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), metabolic syndrome and DM. The cost of a screening program for biochemical overload states in primary care is also evaluated. The second paper closely examines the relationship between iron stores and obesity. It focuses on a group of obese Caucasian men from a Mediterranean region with hyperferritinaemia and without HH or other more common causes of biochemical iron overload and concludes that they have an increase in serum concentrations of the transferrin soluble receptor (sTFR). The main interest of the study was to detect, in obese men with hyperferritinaemia, a functional iron deficit along with the presence of elevated serum concentrations of sTFR, and to demonstrate that this deficit is especially associated with abdominal obesity. The third published paper studies a sample of Caucasian men from our Mediterranean region with hyperferritinaemia and non-insulin-dependent DM2 or without DM2. The paper concludes that both groups do not have greater biochemical iron overload (measured through ferritin in serum, the transferrin saturation index (TSI) and sTFR). The group with DM2 showed lower pancreatic beta cell function (Homeostatic Model Assessment β-cell function (HOMA-%B)) although there were no differences between the two groups (DM2 and non-DM2) with respect to insulin sensitivity (Homeostatic Model Assessment insulin sensitivity (HOMA-%S)), inflammation (C-reactive protein) or other metabolic syndrome components. In conclusion, this study casts doubt on the possible pathogenic role of biochemical iron overload in DM2 in men with hyperferritinaemia.