Efectos de los corticoides en el perfil metabólico, en la evolución y el pronóstico de los pacientes con glioblastoma

Abstract

Introducción El Glioblastoma (GBM) es el tumor maligno primario del Sistema Nervioso Central (SNC) más frecuente. La incidencia oscila entre 3 – 4 x 100.000 habitantes/año. La supervivencia media es 6 a 16 meses. En el manejo habitual del GBM se incluye el uso de corticoides al diagnóstico y a lo largo de la enfermedad como tratamiento sintomático.

Objetivo Establecer si los corticoides producen modificaciones en el perfil metabólico de los pacientes diagnosticados de GBM de nuestro centro e influyen en su pronóstico.

Metodología Estudio piloto observacional prospectivo. Se incluyeron pacientes diagnosticados de GBM “de novo” entre noviembre de 2013 y junio de 2016 con edad comprendida 18- 75 años. Principales variables dependientes: el intervalo libre de enfermedad (ILE), la supervivencia global (SG) y el perfil metabólico (índice de masa corporal (IMC), hemoglobina glicosilada (HbA), insulina, factor de crecimiento insulinoide 1 (IGF-1), colesterol y triglicéridos). Para el análisis de los cambios en el perfil metabólico se realizó un modelo de regresión lineal múltiple. Los análisis de supervivencia, tanto para el ILE como para la SG, se realizaron mediante las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier (Log-Rank test) y mediante el modelo univariante de Cox, con sus respectivos intervalos del confianza al 95% (IC al 95%).

Resultados 32 pacientes fueron incluidos para seguimiento. La dosis media de dexametasona durante la concomitancia fue de 2,3 mg/día. La dosis total media de dexametasona desde fin de quimio/radioterapia hasta la progresión fue de 337,1 mg. La dosis de dexametasona durante la concomitancia >1,5 mg/día (ILE: HR: 1,0; IC al 95%: 0,5 – 2,3; p= 0,9. SG: HR: 1,6; IC al 95%: 0,6 – 3,9; p= 0,3) ó >4 mg/día (ILE: HR: 0,8; IC al 95%: 0,3 – 2,0; p= 0,6. SG: HR: 1,2; IC al 95%: 0,4 – 3,3; p= 0,8) no fue factor pronóstico para la supervivencia en nuestra muestra. El uso de corticoides no influyó en la evolución del perfil glicémico medido por HbA, glicemia, insulina e IGF-1. El colesterol presentó un aumento promedio de 20,5 mg/dL desde el diagnóstico hasta la progresión (IC al 95%: 1,3 – 39,8; p= 0,04). El tratamiento con dosis totales de dexametasona durante el ILE >250 mg, aumentaron las cifras de colesterol total en 45 mg/dL (IC al 95%: 9,9 – 80,8; p= 0,01). Los pacientes con resecciones quirúrgicas ≤67% requirieron una dosis acumulada de dexametasona >250 mg (p= 0,02) durante el ILE. Las mujeres tuvieron un ILE mayor que los hombres (HR: 0,38; p= 0,036). Los pacientes con una ratio neutrófilos-linfocitos (RNL) >4 al final de la concomitancia tuvieron un mejor ILE (HR: 0,22; p= 0,009). La metilación del promotor del gen de la enzima MGMT fue un factor de buen pronóstico tanto para el ILE y la SG (ILE: HR: 0,11 p= <0,001; SG: HR: 0,15 p= 0,001). Conclusiones • La dosis media de dexametasona durante la concomitancia recibida por los pacientes de nuestra serie fue de 2,3 mg/día y la dosis total acumulada durante el ILE fue de 337,1 mg. Independientemente de las dosis de corticoides recibidas durante la concomitancia o tras ella y hasta la progresión no se objetivaron cambios en el perfil glicémico de los pacientes.

• Una dosis total >250 mg de dexametasona desde la cirugía hasta la progresión se asoció a un aumento del colesterol total en 45 mg/dL, sin que esto constituya un factor pronóstico.

• Los pacientes con resecciones tumorales ≤67% requirieron mayores dosis de dexametasona desde la concomitancia hasta la recidiva tumoral.

• Ser mujer, presentar una RNL >4 y tener MGMT metilado fueron factores pronósticos favorables para el ILE. Para la SG solamente tener MGMT metilado fue un factor de buen pronóstico.

Introduction Glioblastoma (GBM) is the most common type of primary malignant tumor of the Central Nervous System (CNS). The Incidence ranges 3 – 4 x 100.000 inhabitants/year. The mean survival is 6 to 16 months. The usual management of GBM includes the use of corticosteroids at diagnosis and throughout the disease as a symptomatic treatment.

Objetive To establish if corticosteroids produce changes in the metabolic profile of patients diagnosed with GBM in our center and influence their prognosis.

Methods

Prospective observational pilot study. We included patients diagnosed with GBM "de novo" between November 2013 and June 2016 with an age of 18 – 75 years.

Main dependent variables: progression free survival (PFS), overall survival (OS) and metabolic profile (body mass index (BMI), glycosylated hemoglobin (HbA), insulin, insulin-like growth factor 1 (IGF-1) , cholesterol and triglycerides).

For the analysis of the changes in the metabolic profile, a multiple linear regression model was performed. Survival analyzes, for both PFS and OS, were performed using the Kaplan-Meier survival curves (Log-Rank test) and the Cox univariate model, with their respective confidence intervals at 95% (CI 95%).

Results 32 patients were included for follow-up. The average dose of dexamethasone during concomitance was 2.3 mg/day. The mean total dose of dexamethasone from the end of chemo/radiotherapy until progression was 337.1 mg. The dose of dexamethasone during concomitance >1.5 mg/day (PFS: HR: 1.0, 95% CI: 0.5 – 2.3, p= 0.9, OS: HR: 1.6; 95% CI: 0.6 – 3.9, p= 0.3) or >4 mg/day (PFS: HR: 0.8, 95% CI: 0.3 – 2.0, p= 0 , 6. OS: HR: 1.2, 95% CI: 0.4 – 3.3, p= 0.8) was not a prognostic factor for survival in our sample.

The use of corticosteroids did not influence the evolution of the glycemic profile measured by HbA, glycemia, insulin and IGF-1. Cholesterol showed an average increase of 20.5 mg/dL from diagnosis to progression (95% CI: 1.3 – 39.8, p= 0.04). Treatment with total doses of dexamethasone during the PFS >250 mg increased total cholesterol levels by 45 mg/dL (95% CI: 9.9 – 80.8, p= 0.01).

Patients with surgical resections ≤67% required cumulative doses of dexamethasone >250 mg (p= 0.02) during PFS. Women had a PFS greater than men (HR: 0.38, p= 0.036). Patients with a neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) >4 at the end of the concomitance had a better PFS (HR: 0.22, p= 0.009). Methylation of the gene promoter of the MGMT enzyme was a good prognostic factor for both PFS and OS (PFS: HR: 0.11 p= <0.001, OS: HR: 0.15 p= 0.001).

Conclusions

• The mean dose of dexamethasone during the concomitance received by the patients in our series was 2.3 mg/day and the cumulative dose during the PFS was 337.1 mg. Regardless of the doses of corticosteroids received during or after concomitance and until progression, no changes were observed in the glycemic profile of the patients.

• A total dose >250 mg of dexamethasone from surgery to progression was associated with an increase in total cholesterol by 45 mg/dL, without it being a pronostic factor.

• Patients with tumor resections ≤67% required higher doses of dexamethasone from concomitance to tumor recurrence.

• Being woman, presenting a NLR >4 and having methylated MGMT were favorable prognostic factors for the PFS. For the OS only having methylated MGMT was a factor of good prognosis.