Correlatos neurobiológicos de la Terapia Electroconvulsiva en pacientes con Trastorno Depresivo Mayor: estudio de neuroimagen multimodal

Abstract

La depresión se caracteriza por la persistencia de pensamientos y emociones negativas que perturban el estado de ánimo, la cognición, la motivación y la conducta del paciente. La Organización Mundial de la Salud ha apuntado que la depresión es uno de los trastornos psiquiátricos más comunes y una de las principales causas de discapacidad en el mundo. En ausencia de una intervención terapéutica exitosa puede convertirse en una enfermedad de curso crónico causando una alteración severa en las actividades diarias de las personas que la padecen. Y, en el peor de los casos, incrementa el riesgo de mortalidad. En este contexto, a pesar de los avances en la comprensión de su fisiopatología, los tratamientos antidepresivos de segunda generación y/o la terapia cognitivo- conductual son solo parcialmente efectivos. Llegado a este nivel de resistencia terapéutica, la terapia electroconvulsiva (TEC) se convierte en un tratamiento alternativo para los pacientes que sufren de depresión resistente al tratamiento (DRT). La TEC es un tratamiento somático consistente en inducir una convulsión tónico-clónica generalizada mediante la administración de un estímulo eléctrico mientras el paciente se encuentra bajo anestesia general. Y, aunque la TEC es una alternativa eficaz bien establecida para los pacientes que sufren de DRT, su mecanismo de acción aún no se conoce por completo lo que limita la optimización y personalización de los programas de intervención. Con el objetivo de aportar una mejor comprensión de las bases neurobiológicas de la TEC en pacientes con DRT la presente tesis incluye (1) un análisis de conectividad funcional (CF) en estado de reposo, (2) un análisis de trayectoria o path analysis, (3) un análisis de morfometría cerebral longitudinal, (4) un análisis de covarianza estructural y (5) un análisis de espectroscopia por resonancia magnética. Los resultados de la presente tesis indican que una disminución temprana de la CF intralímbica da paso a un aumento posterior en la CF límbico-prefrontal, que a su vez se asocia con la mejoría clínica de los pacientes con DRT al final de un ciclo de TEC. Estos resultados sugieren que la respuesta a la TEC implica cambios secuenciales en la CF límbico-prefrontal. Asimismo, la disminución de la CF intralímbica podría constituir un biomarcador temprano de respuesta al tratamiento con TEC. Por otra parte, un aumento del volumen de sustancia gris (SG) en el lóbulo temporal medial (LTM) se asoció con un aumento del volumen de SG en la corteza cingulada anterior rostral, una disminución de la concentración de N-acetil-aspartato (NAA)

hipocampal, un aumento de la concentración de Glutamato/Glutamina (Glu/Gln) hipocampal y una mejoría clínica significativa. En este sentido, diferentes cambios neuroplásticos y neuroinflamatorios pueden ser inducidos por la TEC y explicar su mecanismo de acción. Por último, los incrementos del volumen de SG asociados con la TEC se observan específicamente de manera ipsilateral al(a los) hemisferio(s) estimulado(s) (TEC bilateral versus TEC unilateral derecha). Por tanto, los hallazgos neurovolumétricos de la presente tesis parecen relacionarse con la distribución de la densidad de corriente subyacente a la disposición de los electrodos. Además, la TEC bilateral fue más efectiva que la TEC unilateral derecha (89,26% versus 33,41%). En este sentido, la mayor dispersión de la respuesta neuronal tras la estimulación eléctrica parece dar lugar a mayores efectos clínicos antidepresivos.

Despite advances in the understanding of the depression pathophysiology, first- line antidepressant treatments are only partially effective. In this context, electroconvulsive therapy (ECT) has become an effective alternative treatment for patients with treatment-resistant depression (TRD). In order to provide a better understanding of the neurobiological bases of ECT in patients with TRD, the present thesis includes the following longitudinal analyses: resting-state functional connectivity (FC), path analysis, brain morphometry, structural covariance and magnetic resonance spectroscopy. The results indicated that an incipient intralimbic FC decrease gave way to a subsequent limbic-prefrontal FC increase, which in turn, was associated with clinical improvement observed in patients with TRD after the completion of the ECT course. These results suggest that ECT action involves sequential limbic-prefrontal FC changes. Likewise, intralimbic FC decreases could constitute a potential early biomarker of ECT treatment response. On the other hand, increases in gray matter (GM) volume in the medial temporal lobe were associated with a GM volume increase in the perigenual anterior cingulate cortex, a hippocampal N-acetylaspartate concentration decrease, a hippocampal Glutamate+Glutamine concentration increase and significant clinical improvement. In this sense, different neuroplastic and neuroinflammatory changes may be induced by ECT and explain its mechanism of action. Finally, the GM volume increases associated with ECT are specifically observed ipsilateral to the stimulated hemispheres (bilateral ECT versus right unilateral ECT). Accordingly, the brain volumetric findings of the present thesis appear to be related to the current density distribution underlying the specific placement of the electrodes. In addition, bilateral ECT was more effective than right unilateral ECT. In this sense, greater neuronal response dispersion after electrical stimulation seems to lead to greater clinical antidepressant effects.