Biomarcadors de resposta farmacològica en dones postmenopàusiques amb esquizofrènia

Abstract

INTRODUCCIÓ: La menopausa és un procés caracteritzat per un decliu en els nivells d’estrògens, i és per tant un període de vulnerabilitat biològica en dones amb esquizofrènia. Amb la present tesi es pretèn investigar variables clíniques, reproductives i hormonals capaces de influenciar la resposta antipsicòtica en l’esquizofrènia a la menopausa. Aquesta tesi està formada per dos articles: el primer (Estudi 1) investiga si la resposta antipsicòtica difereix d’acord a la influència de l’exposició acumulada d’estrògens i el temps succeït des de la menopausa, quines dimensions psicopatològiques responen millor i quines variables influencien més aquestes dimensions. El segon article (Estudi 2) pretèn correlacionar no només els nivells d’hormones gonadals, sino els nivells de FSH, LH i la ràtio FSH/LH amb la millora en símptomes clínics específics en dones postmenopàusiques amb esquizofrènia.

MÈTODES: L’estudi 1 avalua 64 dones postmenopàusiques amb esquizofrènia que realitzen seguiment a 12 setmanes en un estudi prospectiu. L’exposició acumulada als estrògens al llarg de la vida i el temps transcorregut des de la menopausa van ser analitzats com a potencials predictors de la resposta antipsicòtica. Es van realitzar anàlisis de regressió per investigar l’associació entre potencials factors confusors i la resposta antipsicòtica. A l’estudi 2, van participar 37 dones postmenopàusiques amb esquizofrènia en fase aguda, tractades amb un nou antipsicòtic determinat per necessitats clíniques, en un estudi prospectiu observacional a 12 setmanes. Es van obtenir nivells sèrics d’hormones gonadals, FSH i LH, a nivell basal. Es van realitzar anàlisis de correlació parcial entre les variables clíniques i hormonals, realitzant una correcció de Bonferroni per a ajustar els resultats.

RESULTATS: L’estudi 1 va mostrar que 42 participants (66%) van ser responedores a antipsicòtics. El temps transcorregut des de la menopausa es va associar estadísticament i negativament amb la resposta antipsicòtica global, explicant gairebé el 42% de la variància del model. Per tant, l’estudi 1 suggereix que la resposta antipsicòtica empitjora amb la durada de la menopausa. A l’ajustar els resultats per les múltiples comparacions realitzades, els assajos hormonals que vam realitzar a l’estudi 2 no van provar una associació significativa amb la millora clínica en cap dels dominis simptomàtics de l’esquizofrènia.

CONCLUSIONS: Un període de temps perllongat des de la menopausa es va associar negativament amb la resposta antipsicòtica en esquizofrènia després de la menopausa. Els nivells d’hormones gonadals, FSH, LH i la ràtio FSH/LH, un índex de pobra resposta ovàrica, no es van associar amb la millora clínica a la menopausa en dones amb esquizofrènia. L’eix hipotalàmic-pituïtari-adrenal prèn un paper en aquestes edats. Per aquest motiu, la relació entre les hormones gonadals i adrenals i la resposta antipsicòtica requereix de més investigacions.

INTRODUCTION: Menopause is a process characterized by a decline in estrogen levels and is therefore a period of biological vulnerability in schizophrenia women. With the present thesis we aimed to investigate clinical, reproductive and hormonal variables capable of influencing antipsychotic response in schizophrenia at the time of menopause. It comprises two articles: the first (Study 1) investigates whether antipsychotic response differs according to the influence of cumulative estrogen exposure and time since menopause, which psychopathological dimensions respond best and what variables best influence them. The second one (Study 2) aims to correlate not only gonadal hormone levels but also FSH, LH and FSH/LH ratio with clinical improvement in postmenopausal schizophrenia women.

METHODS: Study 1 assessed 64 postmenopausal schizophrenia women in a 12-week prospective design. Lifetime cumulative estrogen exposure and time since menopause were tested as predictors of antipsychotic response. Regression analyses were performed to investigate the association between confounding factors and antipsychotic response. In study 2, 37 acutely ill postmenopausal schizophrenia women with a newly initiated, clinically determined change in antipsychotic medication, participated in a 12-week prospective observational study. Circulating gonadal hormone serum levels, FSH and LH levels were obtained. Partial correlational analyses were performed between clinical and hormonal variables, along with a Bonferroni significance correction.

RESULTS: Study 1 showed 42 participants (66%) as being antipsychotic responders. Time since menopause was negatively associated with overall antipsychotic response, explaining almost 42% of the variance of the model used. Thus, study 1 suggested that antipsychotic response worsens with postmenopausal duration. After correction for multiple testing, the hormone assays we did in study 2 did not prove to be significantly linked to clinical improvement in any of the symptom domains.

CONCLUSIONS: The time elapsed since menopause was negatively associated with response to antipsychotics in schizophrenia after menopause. Gonadal hormone levels, FSH, LH, and the FSH/LH ratio, an index of poor ovarian response, were not found to be associated with clinical improvement in postmenopausal schizophrenia. The hypothalamic-pituitary-adrenal system may play a role at this age. For this reason, the link between gonadal and adrenal hormones and antipsychotic response bears further investigation.