Study of the alterations in the intestinal and extra-intestinal microbiome in rats and humans throughout the progression of cirrhosis

Abstract

La microbiota intestinal desempeña un papel fundamental en el desarrollo del sistema inmune y en el mantenimiento de la homeostasis del huésped suprimiendo las respuestas a los patógenos y reforzando la integridad de las funciones de la barrera intestinal. Por lo tanto, una dysbiosis, descrita como una desviación en la composición y función, puede afectar al estado de salud y a la susceptibilidad a enfermedades. Diferentes patologías se han asociado con cambios en la composición de la microbiota intestinal, sin embargo, si la dysbiosis es un factor contribuyente o una consecuencia de la enfermedad todavía es incierto. La cirrosis se considera un importante problema de salud pública, siendo una enfermedad progresiva y crónica caracterizada por una inflamación asociada con la muerte de las células hepáticas y fibrosis, conduciendo a una disfunción celular y a hipertensión portal. Se sabe que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en la cirrosis, siendo la translocación bacteriana un factor clave en la patogénesis y sus complicaciones. La translocación bacteriana se define como la migración de bacterias viables o sus productos del tracto gastrointestinal a los ganglios linfáticos mesentéricos y otros sitios extra-intestinales. Alteraciones en la microbiota intestinal normal, un deterioro del estado inmunitario y el daño en la barrera intestinal con el consecuente aumento en la permeabilidad, son los diferentes mecanismos implicados en esta translocación. Se hipotetiza que las alteraciones de la composición microbiana podrían favorecer la translocación bacteriana y activar una respuesta inmunitaria con la consiguiente liberación de citocinas y una respuesta inflamatoria que crea una retroalimentación en la que la translocación bacteriana promueve sus propios mecanismos causales. Dado que la translocación bacteriana no se ha estudiado extensamente en humanos y se sabe muy poco sobre el microbioma de los sitios extra-intestinales, realizamos dos estudios en humanos y animales para comprender mejor la relevancia de este fenómeno en la cirrosis hepática. En el primer estudio, concluimos que la comunidad microbiana del suero y líquido ascítico es específico y complejo. Además, proponemos que la alteración de la composición microbiana en suero y heces podría considerarse un indicador de progresión de la cirrosis. En el segundo estudio, demostramos que los cambios del microbioma en el contenido intestinal se asocian con cambios microbianos en los ganglios linfáticos mesentéricos y un aumento en la producción de citoquinas, proporcionando evidencia adicional del rol del eje hepato-intestinal e inmunidad en la progresión de la cirrosis.

The intestinal microbiota is known to play a pivotal role in the development of the host immune system and in the maintenance of host homeostasis by suppressing responses to pathogens and by enforcing the integrity of the barrier functions of the gut mucosa. Therefore, dysbiosis, described as the deviation in the composition and function of the gut microbiome, may affect the human health status and disease susceptibility. Different pathologies have been associated with changes in the composition of the intestinal microbiota, however, whether dysbiosis is a contributing factor or a consequence of the disease is still uncertain. Cirrhosis is considered an important public health problem and is a progressive and chronic condition characterised by inflammation associated with dying hepatic cells and fibrosis, which lead to cellular dysfunction and portal hypertension. It is known that gut microbiota plays an important role in cirrhosis, bacterial translocation being a key factor in the pathogenesis and its complications. Bacterial translocation is defined as the migration of viable bacteria or their products from the gastrointestinal tract to mesenteric lymph nodes and other extra-intestinal sites. Alterations of the normal intestinal microbiota, impairment of the immune status, and damage of the gut barrier that increases permeability, are the different mechanisms involved in translocation. It is hypothesised that alterations of microbial composition could favour bacterial translocation and activate an immune response with the consequent release of cytokines and an inflammatory response creating a feedback in which bacterial translocation promotes its own causative mechanisms. Since bacterial translocation has not been extensively studied in humans and very little is known about the microbiome of extra-intestinal sites in patients with cirrhosis, we performed two studies in both humans and animals, to better understand the relevance of this phenomenon in liver cirrhosis. In the first study, we conclude that serum and ascitic fluid of patients with cirrhosis contain a complex and specific microbial community. Moreover, we propose that alteration of the serum and faecal microbiome composition could be considered indicators of cirrhosis progression. In the second study, we conclude that microbiome changes in intestinal sites are associated with microbial shifts in the mesenteric lymph nodes as well as an increase in cytokine production, providing further evidence of the role of the gut-liver-immunity axis in the progression of cirrhosis.